Page 92 - 《中国药房》2022年24期

体1（programmed death ligand-1，PD-L1）结合并阻断PD- 目标药物与 ADEs 之间具有关联性，就认为产生了一个
[6]
L1 与程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death pro‐ 信号 。PRR 值和 ROR 值越大，表明药物与 ADEs 的关
tein-1，PD-1）、B7.1 受体的相互作用，解除 PD-1/PD-L1 联性越大，信号强度越强。由于PRR法具有较高的灵敏
[7]
信号通路介导的免疫抑制，提高免疫系统对肿瘤细胞的 性，容易出现假阳性信号 ，因此本研究采用 ROR 法和
[1]
识别和杀伤作用，从而达到清除肿瘤细胞的作用 。该 MHRA 法的统计指标来挖掘阿替利珠单抗的 ADEs 风
药具有显著的临床疗效，但同时也伴随各种免疫相关不 险信号。信号判定标准为：ROR法——病例报告数≥3，
[3]
[2]
良反应，如 Stevens-Johnson 综合征 、严重脑炎 及重症 ROR值的95％置信区间（confidence interval，CI）下限＞
[8]
2
[4]
肌无力 等。虽然药物在上市前都会经过一系列有效性 1；MHRA法——病例报告数≥3，PRR值＞2，χ 值≥4 。
和安全性的评估研究，但因用药疗程和观察时间较短， 2 结果
较难发现一些迟发的、罕见的不良反应，加之阿替利珠 2.1 ADEs报告的基本信息
共检索到以阿替利珠单抗为首要怀疑药物的ADEs
单抗在我国上市时间较短，国内关于其安全性的研究极
少。因此，本文对美国FDA不良事件呈报系统（FDA ad‐ 报告 16 051 份，其中男性高于女性，年龄主要分布在
19～64岁和≥65岁。ADEs报告人口学特征见表1。
verse event reporting system，FAERS）数据库中关于阿替
表1 阿替利珠单抗ADEs报告的人口学特征
利珠单抗上市后的药品不良事件（adverse drug events，
项目 分类 报告数/份 占比/%
ADEs）数据进行挖掘，分析ADEs风险信号，以期为该药
性别 男性 8 289 51.64
的临床安全使用提供参考。 女性 6 064 37.78
未知 1 698 10.58
1 资料与方法
年龄 ≤18岁 850 5.30
1.1 资料来源 19～64岁 5 472 34.09
≥65岁 6 402 39.88
本研究所用数据来自 FAERS 数据库（https：//www.
未知 3 327 20.73
fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-
2.2 风险信号挖掘
reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-
共检索到以阿替利珠单抗为首要怀疑药物的 PT
faers-public-dashboard），并通过 OpenVigil 2.1 数据平台
1 868 个，再经 ROR 法和 MHRA 法筛选后最终获得 401
查询FAERS数据库。
个PT，涉及ADEs报告8 817份。其中，累计报告数较多
1.2 数据提取和筛选
的 PT 包括发热、疾病进展、间质性肺病、贫血症和肺炎
以“atezolizumab”和“tecentriq”为检索词进行检索，
等，信号较强的 PT 包括全身免疫激活、黄斑增厚、副肿
收集阿替利珠单抗从上市（2016年5月18日）至2022年
瘤神经综合征和内分泌毒性等。此外，还挖掘出说明书
3月31日的ADEs报告。根据国际人用药品注册技术协 未载入的ADEs风险信号，如黄斑增厚、副肿瘤神经综合
调会开发的《国际医学用语词典》（Medical Dictionary 征、反应性穿孔性胶原病、副肿瘤性皮肌炎、抗红细胞抗
for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）药物不良反 体阳性和肺结节病。阿替利珠单抗报告数排序前 10 位
应术语集中的首选术语（preferred term，PT）和系统器官 的PT见表2，信号强度排序前10位的PT见表3。
分类（system organ classification，SOC）对 ADEs 进行描 表2 阿替利珠单抗报告数排序前10位的PT
述和分类。删除药物适应证或产品储存错误等作为 PT 报告数/份 PRR χ 2 ROR（95%CI下限）
ADEs风险信号的报告，以减少偏倚。 发热 323 3.85 684.75 4.00（3.57）
疾病进展 262 8.14 1 633.25 8.45（7.46）
1.3 数据挖掘 间质性肺病 249 22.07 4 925.05 22.92（20.18）
目前用于鉴别ADEs风险信号的数据挖掘技术主要 贫血症 187 4.02 423.52 4.11（3.56）
肺炎 a 165 2.02 84.56 2.04（1.75）
为比例失衡法，也称不相称性测定法，其中的报告比值 肺炎 b 157 26.82 3 813.37 27.47（23.41）
比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值比（pro‐ 食欲下降 154 2.63 154.43 2.67（2.27）
中性粒细胞计数减少 147 16.46 2 099.91 16.83（14.28）
portional reporting ratio，PRR）法、英国药品和保健产品 甲状腺功能减退 141 20.36 2 545.58 20.80（17.58）
管 理 局（Medicines and Healthcare Products Regulatory a：PT级术语为pneumonia；b：PT级术语为pneumonitis
Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA 法”） 2.3 ADEs累及的SOC分析
为常用的数据挖掘方法，该3种方法均基于四格表法 。 依据 MedDRA 对信号强度前 50 位的 PT 进行 SOC
[5]
比例失衡法基本原理为目标药物-事件组合的频率明显 分类排序，共涉及 17 个 SOC（图 1）。17 个 SOC 中，累计
高于整个数据库的背景频率，且达到一定的阈值，提示 报告数较多的 SOC 包括肾脏及泌尿系统疾病，良性、恶

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