Page 95 - 《中国药房》2022年22期
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3 讨论                                               期是 TDF 致肾损伤的危险因素之一，因此本研究结果
              据 WHO 报道，截至 2018 年，全世界约有 HBV 感染                TDF 致肾损伤发生率高于前期文献报道数据；（2）TDF
          者 2.57 亿，中国 HBV 感染者约 7 000 万例，其中 CHB 患             说明书中的失代偿组发生率高除了与纳入患者疾病进
                              [8]
          者 2 000 万～3 000 万例 。2005 年至 2009 年全国乙型             展为肝硬化失代偿期有关外，还可能与样本量小有关。
          肝炎报告平均病发率为0.852 6‰，而甘肃省的平均病发                           本研究基于真实世界的临床数据，先经 CHPS 主动
                                                       [9]
          率为 2.303 8‰，可见甘肃省属于乙型肝炎高发地区 。                      监测TDF致肾损伤疑似患者，再通过人工确认TDF致肾
          NAs类药物是当前CHB患者抗病毒治疗的主要药物，长                         损伤阳性患者，探索真实世界中TDF致肾损伤的危险因
          期服用可最大限度地抑制 HBV 复制，减轻肝脏炎症坏                         素。结果显示，CHPS 主动监测具有省时、省力、高效的
          死及肝脏纤维组织增生，减少失代偿性肝硬化、肝衰竭                           特点，很大程度上减轻了人工筛选的负担；同时发现，用
          和肝癌的发生。TDF因抗病毒作用强、耐药屏障高被临                          药时长超过36个月、疾病进展为肝硬化失代偿期、合用
          床广泛应用。由于 HBV 在体内无法被彻底清除，大多                         药物超过 10 种均是 TDF 致肾损伤的危险因素。此外，
          数接受NAs类药物治疗的CHB患者需要长期甚至终身                          从本研究纳入的64例TDF致肾损伤阳性患者用药前后
          服药，因此NAs类药物短期和长期的临床安全性不可忽                          的检验指标对比结果还发现，与用药前相比，使用 TDF
                     [10]
          视。Koklu 等 发现，与基线 eGFR 相比，TDF 较其他常                  除了会明显影响患者肾功能检验指标（血肌酐、eGFR、
                                                             胱抑素C、尿蛋白）外，还能显著降低患者的血磷水平，这
          用 NAs 类药物更容易降低 eGFR。目前也有不少关于                                      [15－16]
                            [4]
          TDF 致肾损伤的报道 ，因此探索 TDF 致肾损伤的危险                      与已有报道一致           ，其具体机制有待进一步研究，但
                                                             也从一定程度提示临床在使用 TDF 时应关注患者的血
          因素对临床安全用药具有重要意义。
                                                             磷水平。
              TDF 作为前药，用于 CHB 患者的常规治疗剂量为
                                                                 本研究仍存在以下局限性：（1）CHB 患者药物性肾
          300 mg，qd，口服后在体内水解为替诺福韦，替诺福韦在
                                                             损伤的判定受多种因素影响，可能出现假阳性情况，如
          体内主要以肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的形
                                                             疾病自身因素，肝病患者可能会出现乙型肝炎相关性肾
          式通过肾脏排泄 。TDF属于NAs类药物（由戊糖、碱基
                        [4]
                                                             炎等；（2）本研究对象为住院患者，存在合并用药情况，
          和磷酸构成），分子量较核苷类药物（由戊糖和碱基构
                                                             可能出现潜在的药物间相互作用；（3）因随访时间仅为3
          成）大，其在肾脏的滤过速度较核苷类药物慢，这可能是
                                                             年，且研究对象仅为我院住院患者，阳性组患者较少，可
                                                      [11]
          TDF 较核苷类药物致肾损伤发生率高的原因之一 。
                                                             能存在阳性患者遗漏的情况。
          此外，有研究报道TDF致肾小管损伤的可能机制有：（1）
                                                             参考文献
          基因缺陷导致外排转运蛋白缺失，使得进入肾小管细胞
                                                             [ 1 ]  中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢
          的药物难以外排至管腔，肾小管细胞内药物浓度过高致
                                                                  性乙型肝炎防治指南：2019 年版[J]. 中华肝脏病杂志，
          肾小管损伤；（2）由于 CHB 治疗的长期性，细胞内 TDF
                                                                  2019，27（12）：938-961.
          浓度超过标准阈值时，人体内DNA聚合酶γ活性被抑制                          [ 2 ]  冯淑焕，唐克诚，李谦. 替诺福韦酯治疗多重耐药慢性乙
                                             [12]
          从而造成线粒体损伤，进而致肾小管损伤 。                                    型肝炎的回顾性分析[J]. 中国药房，2015，26（23）：3251-
              TDF 说明书中一项成人 CHB 和代偿性肝病受试者                          3252.
          临床试验共纳入585例受试者，结果显示，约有2%的受                         [ 3 ]  LIANG X E，GAO Z L，XIE Q，et al. Long-term efficacy
          试者出现血肌酐升高的现象；说明书中另一项成人CHB                               and safety of tenofovir disoproxil fumarate in Chinese pa‐
          和失代偿性肝病受试者临床试验共纳入 45 例受试者，                              tients  with  chronic  hepatitis  B：5-year  results[J].  Hepatol
          结果显示，有 9% 的受试者出现血肌酐升高的现象。一                              Int，2019，13（3）：260-269.
          篇分析汇总了 26 项关于 TDF 安全性的研究，涉及 3 566                  [ 4 ]  DE FRAGA R S，VAN VAISBERG V，MENDES L C A，
                                                                  et al. Adverse events of nucleos（t）ide analogues for chronic
          例患者，发现口服TDF后致肾功能异常的有57例，发生
                                                                  hepatitis B：a systematic review[J]. J Gastroenterol，2020，
                             [13]
                    [4]
          率约为1.6% 。Mak等 汇总文献发现TDF致肾损伤发
                                                                  55（5）：496-514.
          生率约为2.6%。本研究结果显示，TDF致肾损伤发生率
                                                             [ 5 ]  U.S. Department of health and human services， National
          为5.22%，该值略高于前期文献研究报道，低于说明书中
                                                                  Institutes  of  Health  National  Cancer  Institute.  Common
          失代偿期肾损伤发生率，分析原因可能是：（1）本研究为                              Terminology  Criteria  for  Adverse  Events（CTCAE）Ver‐
          住院患者真实世界的回顾性不良反应研究，疾病进展为                                sion  5.0[EB/OL].（2017-11-27）[2022-04-23].  http：//ctep.
                                                 [14]
          肝硬化失代偿期患者占比高，且前期文献报道 及本研                                cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/
          究相关因素分析结果均显示，疾病进展为肝硬化失代偿                                ctc.htm.


          中国药房  2022年第33卷第22期                                              China Pharmacy  2022 Vol. 33  No. 22    · 2773 ·
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