Page 94 - 《中国药房》2022年20期

度，代入回归方程计算其中瑞巴派特的质量浓度并计算 表2 中心点复合设计-响应面法的实验安排与结果
C ´ V ´ D 序号 X 1/% X 2/% Y/% R N
体外累积释放度：体外累积释放度（%）＝ ×
W ´ F ´ 1 000 1 30.00 10.00 50.90 0.938 5 7
100%[式中 ，C 为供试溶液中瑞巴派特的质量浓度 2 30.00 10.00 27.79 0.989 6 7
3 19.96 10.00 32.54 0.969 2 10
（μg/mL），V 为释放介质体积（mL），D 为稀释倍数，W 为 4 30.00 4.95 99.29 0.690 6 7
片 剂 质 量（mg），F 为 瑞 巴 派 特 在 制 剂 中 的 百 分 含 5 30.00 10.00 43.73 0.968 8 7
6 22.90 13.57 13.45 0.995 7 10
量（%）]。
7 37.10 13.57 32.70 0.979 0 3
2.4 瑞巴派特缓释片处方的优化 8 22.90 6.43 81.56 0.815 6 10
9 30.00 10.00 41.12 0.969 4 7
参考文献[8－12]，本研究在单因素实验的基础上，
10 37.10 6.43 95.45 0.740 5 3
选取对药物体外累积释放度影响较大的亲水凝胶骨架 11 30.00 15.05 10.96 0.992 5 7
HPMC K100M用量（X1 ）和分散剂泊洛沙姆188用量（X2 ） 12 30.00 10.00 32.16 0.982 2 7
13 40.04 10.00 95.45 0.740 5 3
为考察因素，以缓释片在0.5、2、6、10、12 h的体外累积释
于0.900 0，说明各二项式拟合方程与真实数据的拟合度
放度（Y0.5、Y2、Y6、Y10、Y12 ）的综合评分（Y）、体外累积释放
良好，可用于瑞巴派特缓释片处方参数的预测及分析。
曲线的相关系数（R）及黏冲程度（N）为评价指标。体外
由二项式拟合方程的方差分析结果（表 3）可知，Y、R、N
累积释放度标准分别为 9%～12%（0.5 h）、20%～22%
的 F 检验的 P 均小于 0.01，说明模型能准确预测具有显
（2 h）、50%～55%（6 h）、81%～89%（10 h）、≥90%（12
著性的影响因素。
h） [13―14] ，Y＝|Y0.5－10%|+|Y2－21%|+|Y6－51%|+|Y10－81%|+
采用 Design-Expert 8.0.5b 软件绘制等高线图和三
[13]
|Y12－95%|，Y取最小值；R的标准为0.99～1.00 ；N的标 维响应面图（图 1）。结果显示，因素 X1 （HPMC K100M
准为严重黏冲记0分，黏冲记3分，稍微黏冲记7分，不黏 用量）对药物的释放有显著影响，因素 X2 （泊洛沙姆 188
[15]
冲记 10 分 。采用中心点复合设计-响应面法进行实 用量）的影响较弱。HPMC K100M 用量越大，释药速度
验 ，具体因素与水平见表1，实验安排与结果见表2。 越慢且越均匀；泊洛沙姆188用量增加，释药速度缓慢加
表1 中心点复合设计-响应面法的因素与水平 快；HPMC K100M 用量越大，R 越大；泊洛沙姆 188 用量
水平 X 1/% X 2/% 越大，R 越小。黏冲现象主要受泊洛沙姆 188 用量的影
－1.414 19.96 4.95
－1 22.90 6.43 响，泊洛沙姆 188 用量越大，黏冲现象越严重。采用
0 30.00 10.00 Design-Expert 8.0.5b 软件对上述二项式拟合方程求解，
1 37.10 13.57 确定最优处方为：泊洛沙姆 188 用量 13.12%，HPMC
1.414 40.04 15.05
K100M用量22.90%。
根据最优处方，结合生产实际，确定最终处方为：瑞
采用Design-Expert 8.0.5b软件对表2数据进行统计
巴派特 150.0 mg、泊洛沙姆 188 65.6 mg、L-精氨酸 75.0
分析，得 Y、R、N 二项式拟合方程分别为：Y＝340.43－
mg、HPMC K100M 114.5 mg、微晶纤维素适量、微粉硅
2
12.05X1－21.61X2+0.05X1X2+0.23X1 +0.55X2（P＝0.000 5，
2
胶5 mg，总处方量为500 mg。根据该处方制备3批瑞巴
r＝0.936 1）；R＝－0.24+0.05X1+0.10X2+0.000 6X1X2－
派特缓释片进行验证实验，按“2.2”“2.3”项下方法测定
0.001 0X1 －0.004X2 （P＝0.000 6，r＝0.931 9）；N＝ 其含量及体外累积释放度，并考察Y、R、N实测值与预测
2
2
2
13.55－0.05X1+0.10X2－0.006X1 －0.005X2（P＜0.000 1， 值的偏差[偏差＝（预测值－实测值）/预测值×100%]。
2
r＝0.970 0）。Y、R、N 的二项式拟合方程的 P 均小于 结果显示，瑞巴派特的含量分别为 100.61%、98.69%、
0.05，提示其能较好地反映因素对响应值的影响；r均大 99.01%，缓释片在 0.5、2、6、10、12 h 的体外累积释放度
表3 中心点复合设计-响应面法的Y、R、N二项式拟合方程的方差分析结果
Y/% R N
方差来源 自由度
平方和 均方 F P 平方和 均方 F P 平方和 均方 F P
回归模型 5 11 184.49 2 236.90 20.51 0.000 5 0.15 0.03 19.16 0.000 6 72.08 14.42 45.32 ＜0.000 1
1 1 863.80 1 863.80 17.09 0.004 4 0.02 0.02 14.20 0.007 0 71.40 71.40 224.45 ＜0.000 1
X 1
1 8 177.77 8 177.77 75.00 ＜0.000 1 0.09 0.09 58.89 0.000 1 0 0 0 1.000 0
X 2
1 7.18 7.18 0.066 0.804 8 ＜0.01 ＜0.01 0.56 0.477 9 0 0 0 1.000 0
X 1X 2
2
X 1 1 917.60 917.60 8.42 0.023 0 0.02 0.02 10.92 0.013 0 0.68 0.68 2.14 0.187 3
2 1 345.76 345.76 3.17 0.118 2 0.02 0.02 14.10 0.007 1 0.03 0.03 0.09 0.778 6
X 2
残差 7 763.27 109.04 0.01 ＜0.01 2.23 0.32
失拟项 3 422.44 140.81 1.65 0.312 5 0.01 ＜0.01 7.94 0.036 8 2.23 0.74
纯误差 4 340.83 85.21 ＜0.01 ＜0.01 0 0
总离差 12 11 947.76 0.16 74.31
·2516· China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 20 中国药房 2022年第33卷第20期