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（rheumatoid arthritis，RA）（5 mg，bid，口服）的治疗，暂未 细胞因子
①细胞因子与受体结合
见其用于 UC。本文通过综述托法替尼治疗 UC 的作用 细胞膜
机制、临床应用和安全性研究进展等，以期为托法替尼
在我国用于UC的相关研究和应用提供参考。
受体
1 托法替尼治疗UC的作用机制 ②受体酪氨酸磷酸化 ③STAT招募 STAT磷酸化
抑制JAK磷酸化
现有研究表明，各种免疫炎症细胞浸润是 UC 患者 细胞质
④STAT二聚化
肠道炎症的重要特征，炎症细胞产生的细胞因子的生物 ⑤STAT迁移
学效应受 JAK-STAT 通路调控 。JAK-STAT 通路在细
[5]
[6]
胞生长、分化、增殖和调节免疫中均发挥了重要作用 ， 调控DNA翻译
各种细胞因子和蛋白酪氨酸激酶亦通过JAK-STAT通路
细胞核
产生效应，故通过 JAK-STAT 通路可调控众多基因的转 图1 托法替尼对JAK-STAT信号通路的作用过程
录 [7―9] 。JAK-STAT 级联信号转导的稳定性改变或基因
药浓度。托法替尼在血浆中主要与白蛋白结合，蛋白结
突变会导致 JAK-STAT 通路过度激活，从而影响正常的
合率约 40%，在红细胞和血浆之间均匀分布；托法替尼
基因转录和细胞过程，甚至引起免疫紊乱，进而导致免
疫性疾病的发生 [10―11] 。不少研究表明，STAT3 在黏膜 T 主要通过肝酶代谢，如细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）和
[21]
CYP2D6 。治疗 UC 的生物制剂通常因抗药抗体的形
细胞的激活过程中发挥了关键作用，与IBD发病风险增
成而导致药物清除率发生改变，故常需通过监测血药浓
加相关 [12―14] 。
度以优化给药剂量；而给予托法替尼10 或15 mg（每日2
研究表明，托法替尼可通过抑制 JAK1、JAK2（抑制
[22]
次）用于 UC 的诱导治疗时，则无须监测血药浓度 ，减
作用较小）和 JAK3 阻止 STAT 蛋白磷酸化，抑制相关基
少了临床应用的难度。
因 表 达 ，降 低 UC 的 免 疫 原 性 ，减 少 炎 症 反 应 的 发 3 托法替尼治疗UC的临床应用研究进展
生 [15―16] 。细胞因子与特定受体结合可诱导受体二聚化，
随着托法替尼被美国FDA及EMA批准用于治疗中
JAK与二聚化受体预结合并发生磷酸化，可使细胞因子
重度UC，近几年针对托法替尼治疗中重度UC疗效及安
受体链细胞质域中的特异性残基磷酸化形成STAT蛋白
全性的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）
的“停靠位点”，进而招募 STAT；一旦 STAT 与“停靠位
和真实世界研究不断增加，但其联合其他药物治疗 UC
点”对接，STAT就会被磷酸化；磷酸化的STAT二聚化后
的研究较少。
会迁移到细胞核中，在细胞核通过与 DNA 中特定的序
3.1 托法替尼治疗UC的RCT
[15]
列结合调节基因转录 。而托法替尼可通过抑制 JAK
早在 2012 年，为评估托法替尼在中重度活动性 UC
磷酸化直接阻止 STAT 蛋白的磷酸化，进而抑制相关基
患者中的疗效，Sandborn 等 开展了一项纳入了 194 名
[23]
因的表达，具体过程详见图 1。此外，有研究发现，T 细
患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。结果
胞中过表达的STAT3会导致严重的结肠炎，而托法替尼
表明，与安慰剂相比，接受托法替尼治疗的中重度活动
可调节过度表达的 STAT3 信号；同时，托法替尼可通过
性 UC 患者更可能出现临床反应和缓解，且临床反应程
调节紧密连接蛋白表达、过度表达的STAT3信号以及白
度与剂量相关。但该试验规模小、时间短，无法全面评
细胞介素 6（interleukin 6，IL-6）和 IL-22 的分泌，以纠正
估该药在UC患者中的疗效和安全性。
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（protein tyrosine phospha‐
为进一步证明在诱导和维持治疗 UC 中的疗效，
tase non-receptor 2，PTPN2）丢失时受损的屏障功能，而 Sandborn 等 在诱导试验 1 和诱导试验 2 中分别纳入
[24]
PTPN2 的功能缺失可能导致肠道通透性增加和 IBD 的
598 和 541 名患者，并将托法替尼的使用分为诱导治疗
[18]
[17]
易感性升高 。Sayoc-Becerra 等 的研究亦表明，托法 期（10 mg，每日 2 次）和维持治疗期（5 或 10 mg，每日 2
替尼可通过修复肠道孔隙和渗漏-紧密连接屏障缺陷改 次）。在诱导治疗期，托法替尼组有18.5%的患者在8周
善肠道上皮屏障功能。除以上机制外，适当剂量的托法 时出现缓解，安慰剂组有 8.2% 出现缓解；在维持治疗
替尼可能选择性地阻断 JAK-STAT 通路，使单核细胞向 期，5、10 mg 托法替尼组分别有 34.3%、40.6% 的患者在
更具调节性的细胞表型转变，进而抑制促炎反应 。 治疗 52 周时出现缓解，安慰剂组仅有 11.1% 出现缓解。
[19]
总之，托法替尼主要通过抑制JAK和促炎因子的表 该研究进一步证实了UC患者使用托法替尼用于诱导和
达、调节过表达的STAT3信号、修复肠黏膜屏障、使单核 维持治疗的疗效，且与之前的试验结果一致 。
[23]
细胞向更具调节性的细胞表型转变等作用治疗UC。 在前人基础上，为进一步评估托法替尼在维持治疗
2 托法替尼治疗UC的药动学特征 期间是否可以减少剂量，Vermeire 等 将 140 名患者随
[25]
在药物代谢特征方面，托法替尼片吸收迅速，在0.5～ 机1∶1分配至接受托法替尼5或10 mg组（均为每日2次
[20]
1 h 内即可达到血浆峰浓度，消除半衰期约 3 h 。其绝 给药），比较了托法替尼剂量减少至 5 mg 与维持在 10
对口服生物利用度为74%，进食与否不影响药物总的血 mg 时的疗效和安全性。结果，5 mg 组和 10 mg 组分别
·2300· China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18 中国药房 2022年第33卷第18期
