Page 135 - 《中国药房》2022年18期
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有 77.1% 和 90.0% 的患者在治疗第 6 个月时显示出                   疗效。结果表明，托法替尼可降低患者90 d内的结肠切
          Mayo 评分下降；且接受 5 mg 维持治疗的患者治疗失败                     除率，且托法替尼10 mg（每日3次）具有保护作用，而10
          并升级到10 mg后，仍在治疗的第2个月和12个月时分                        mg（每日 2 次）则无显著保护作用。但该研究队列规模
                                                 [26]
          别有57.9%和64.9%的患者病情重新获得缓解 。说明                       相对较小，研究结果可能无法直接推广至其他中心，且
          大多数使用托法替尼的患者在剂量降低后仍能维持缓                            由于该研究为非随机分组，不能直接将结肠切除率的降
          解，且即使部分患者降低剂量后出现治疗失败，仍可能                           低归因于托法替尼。尽管如此，该研究提出了一种可能
          通过再次增加剂量而获得缓解。                                     性，即除了静脉内应用皮质类固醇外，口服托法替尼 10
              为评估停药导致的维持治疗失败并重新使用该药                          mg（每日3次）可能是使用过生物制剂的急性严重UC患
                        [27]
          的疗效，Panés 等 评估了 174 名 UC 患者中断托法替尼                  者诱导治疗的有效策略。
          治疗后再治疗的有效性和安全性。该研究随机选择了                            3.3 托法替尼联合其他药物治疗UC的研究
          部分对托法替尼10 mg（每日2次）诱导治疗有反应的患                            在托法替尼诱导治疗时，允许患者使用稳定剂量的
          者给予安慰剂治疗8周，之后，对出现治疗失败的患者重                          口服 5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）和皮
          新给予托法替尼 10 mg（每日 2 次）进行治疗。结果显                      质类固醇；维持治疗时，允许患者口服5-ASA，但需要逐
                                                                                    [21]
          示，再次使用托法替尼后，有临床反应、治疗缓解和内镜                          渐减少皮质类固醇的剂量 。一项对需要生物制剂或
          检 查 结 果 改 善 的 患 者 在 治 疗 后 的 第 2 个 月 分 别 占          托法替尼治疗的 UC 患者的分析表明，继续使用 5-ASA
                                                                              [34]
          74.0%、39.0% 和 55.0%，在治疗后的第 36 个月分别占                治疗不具有经济性 。美国 FDA 不建议将托法替尼与
          48.5%、37.4%和42.4%，表明托法替尼治疗中断后，仍有                   UC 的生物疗法或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢
                                                                        [5]
          一部分患者通过再次给药使病情得到缓解。托法替尼                            素）联合使用 ，目前也未见关于JAK抑制剂与生物制剂
          除了可显著改善患者的临床症状和内镜检查结果之外，                          （如肿瘤坏死因子拮抗剂）联合治疗 UC 的数据，也未见
          还可显著改善患者的生活质量。一项纳入了593名中重                          托法替尼与强效免疫抑制剂联合给药治疗 UC 的相关
          度活动性 UC 患者的研究发现，用药 52 周后，托法替尼                      研究。
          10 mg（每日2次）组患者躯体健康评分和心理健康评分                        4 托法替尼的安全性
          分别为0.3和0.1分，而安慰剂组分别为－5.2和－6.7分，                    4.1  托法替尼在特殊人群中的应用
          差异有统计学意义（P＜0.000 1） 。                                  托法替尼在妊娠期患者中的安全性有待进一步研
                                     [28]
          3.2  托法替尼治疗UC的真实世界研究                               究。一项纳入 301 名育龄妇女的研究显示，在妊娠前或
          3.2.1  托法替尼治疗 UC 的前瞻性研究              Jameshorani   妊娠期间，有 11 名母亲和 14 名父亲使用了托法替尼（5
            [29]
          等 在伊朗进行了一项为期52周的前瞻性临床试验，研                          或10 mg，每日2次），结果除2例自然流产和2例患者使
          究共纳入了 53 名患者。结果显示，所有患者基于 Mayo                      用药物终止妊娠外，无胎儿及新生儿死亡，无先天性畸
                                                               [35]
          总评分和部分 Mayo 评分的临床缓解率在治疗 52 周时                      形 。然而因该研究纳入病例数较少，且目前缺乏其针
          分别为 61.1% 和 72.2%，且未见严重不良事件发生。                     对孕妇或哺乳妇女的临床对照研究，因此在妊娠期 UC
                     [30]
          Lair-Mehiri等 开展的一项前瞻性研究纳入了曾使用过                     患者中仍应谨慎使用该药。
          肿瘤坏死因子 α 拮抗剂和维多珠单抗的难治性活动期                              目前，托法替尼在 UC 儿童和青少年中的疗效和安
                                                                                   [36]
          UC患者。结果显示，接受托法替尼治疗的患者有1/3在                         全性尚不确切。Alajmi 等 报道了 1 名 13 岁难治性 UC
          第14周达到临床缓解（不再使用皮质类固醇治疗）；70%                        患儿经托法替尼治疗后病情缓解，避免了手术治疗。但
          的患者在 1 年内避免了结肠切除术，且安全性可接受。                         一项纳入 21 名年龄小于 21 岁的难治性 UC 患者的单中
          一项在荷兰 15 家医院进行的前瞻性临床试验中也得出                         心回顾性研究显示，在12周的诱导期结束时，21名受试
          了相似的结论，表明托法替尼是肿瘤坏死因子α拮抗剂                           者中仅有9名出现临床缓解；在第52周接受评估的受试
                                                                                          [37]
          和维多珠单抗失败后治疗 UC 的有效方法。然而，该研                         者中，17人中有7人出现临床缓解 。上述结果表明，托
          究观察到的托法替尼的不良事件发生率较高，最终导致                           法替尼在治疗儿童和青少年 UC 患者中的经验有限，仍
          6% 的患者停药 。此外，Uzzan 等 纳入了既往经英夫                      需进行大样本、多中心的临床试验予以确认。
                                       [32]
                       [31]
          利昔单抗、环孢素治疗失败的55名难治性重度UC患者                              一项纳入 938 名患者的安全性研究发现，托法替尼
          开展试验，结果证明因难治性重度 UC 发作而住院的患                         治疗 UC 发生严重感染、带状疱疹、机会性感染、恶性肿
          者在使用托法替尼后6个月内未行结肠切除术的生存率                           瘤、重大不良心血管事件（major adverse cardiovascular
          为 73.6%，第 6 周临床缓解率和不再使用激素治疗的患                      events，MACE）和胃肠道穿孔的发生率并未随着治疗时
                                                                           [38]
          者比例分别为 60.0% 和 37.5%。但以上研究样本量较                     间的延长而提高 。但该研究仅纳入了62名65岁及以
          小，上述结论仍需多中心、大样本研究进一步证实。                            上的患者，样本量少，研究结果不足以确定他们的不良
          3.2.2  托法替尼治疗UC的回顾性研究              Berinstein等 [33]  事件发生率与年轻患者是否不同。但由于一般老年人
          开展了一项回顾性病例对照研究，评估了托法替尼诱导                           群感染发生率较高，托法替尼用于老年人时应更为谨
          治疗生物制剂和糖皮质激素依赖性急性严重UC患者的                           慎。有学者在对应用托法替尼 5 或 10 mg（每日 2 次）治


          中国药房    2022年第33卷第18期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18  ·2301·
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