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[16]
          疗的UC患者的长期扩展研究中观察到了恶性肿瘤的发                            低 。上述不良反应可能与高剂量托法替尼影响多个
                                                                          [10]
          生，故建议对于已确诊患有恶性肿瘤，或在治疗期间发                            JAK受体有关 。
                                             [21]
          生恶性肿瘤的患者，不推荐使用托法替尼 。                                5 结语
          4.2 托法替尼导致的不良事件                                         UC具有慢性、复发性特点，给患者及社会带来了沉
              研究表明，药物在体内抑制1个或多个JAK或STAT                       重的负担。JAK-STAT通路是UC发病的关键信号通路，
          靶点可同时导致多种细胞因子通路受到抑制，并可能产                            托法替尼可作用于该通路治疗UC。托法替尼与生物制
                                                  [5]
          生一些不可预测的影响，特别是在长期用药时 。虽然                            剂相比成本更低，患者获得的质量调整生命年数更
          托法替尼指向特定的JAK受体，但是更高剂量的托法替                           多 ；此外，托法替尼可通过口服给药，患者的依从性较
                                                                [45]
          尼可影响多个 JAK 受体，可能导致血液学、代谢或免疫                         高。因此，国外针对其治疗UC的RCT、真实世界研究越
                        [39]
          方面的不良反应 。美国FDA指出，使用托法替尼可能                           来越多，但目前暂缺乏托法替尼与其他药物的比较
          增加严重感染、死亡、恶性肿瘤、MACE 和血栓形成风                          研究。
            [21]
          险 。EMA建议，高剂量托法替尼不得应用于肺栓塞风                               2017年托法替尼于我国上市，被批准用于治疗难治
                      [40]
          险增加的患者 。一项纳入了 260 名 UC 患者的真实世                       性皮肌炎、RA等，暂无UC的适应证，目前国内也尚未见
          界研究显示，患者不良反应发生率为15.7%，严重不良反                         托法替尼治疗 UC 的临床研究。国外研究表明，托法替
                          [41]
          应发生率为10.0% 。目前，托法替尼治疗UC最常见的                         尼用于 UC 显示出较好的疗效和安全性，尤其是针对难
          严重不良反应是严重感染，尤其是带状疱疹感染；除此                            治性UC患者，该药可降低UC患者行结肠切除术的几率
          之外，关于托法替尼治疗UC时血栓形成的研究也较多。                           或延迟切除时间。虽然已有研究证明托法替尼用于妊
          4.2.1  带状疱疹     托法替尼在治疗RA和银屑病关节炎                    娠期患者的安全性较高，但样本量较小，说服力有限；加
                                                    [42]
          时已被证明会增加带状疱疹的风险。Winthrop等 进行                        之其在儿童、青少年、老年UC患者中的疗效和安全性尚
          了一项纳入1 157名UC患者的前瞻性研究，探讨托法替
                                                              不确切，因此该药应慎用于妊娠期、儿童、青少年及老年
          尼治疗UC的带状疱疹发病率。结果，有65名（5.6%）患                        UC患者。托法替尼治疗UC的不良反应亦不容忽视，尤
          者出现带状疱疹，且高龄和既往抗肿瘤坏死因子α治疗                            其是带状疱疹感染、血栓栓塞、死亡、恶性肿瘤、MACE
                                          [38]
          失败是独立的危险因素。Sandborn等 进一步研究了托                        等。此外，未来需进一步研究托法替尼在我国人群中的
          法替尼剂量与带状疱疹感染的关系，结果显示，服用托
                                                              疗效和安全性。
          法替尼10 mg（每日2次）的患者带状疱疹感染的风险大                         参考文献
          于服用5 mg（每日2次）的患者，即托法替尼剂量的增加
                                                              [ 1 ]  PÉREZ-JELDRES T，TYLER C J，BOYER J D，et al. Tar‐
          可能会增加带状疱疹发病的风险。因此，为降低带状疱
                                                                   geting cytokine signaling and lymphocyte traffic via small
          疹发生率，在 UC 的维持治疗期应考虑采用托法替尼最                               molecules in inflammatory bowel disease：JAK inhibitors
                            [41]
          低有效剂量进行治疗 。                                              and S1PR agonists[J]. Front Pharmacol，2019，10：212.
          4.2.2  血 栓   深 静 脉 血 栓（deep venous thrombosis，      [ 2 ]  KUCHARZIK T，KOLETZKO S，KANNENGIESSER K，
          DVT）和动脉血栓形成往往导致不良后果，甚至导致死                                et al. Ulcerative colitis-diagnostic and therapeutic algo‐
                        [43]
          亡。Sandborn 等 对 1 157 例 UC 患者进行的回顾性分                      rithms[J]. Dtsch Arztebl Int，2020，117（33/34）：564-574.
          析结果显示，在诱导治疗期及维持治疗期，接受托法替                            [ 3 ]  RUBIN D T，ANANTHAKRISHNAN A N，SIEGEL C A，
          尼治疗的患者均未发生DVT或肺动脉血栓的不良事件，                                et al. ACG clinical guideline：ulcerative colitis in adults
          但所有患者均伴有血栓形成的危险因素。由于该研究                                  [J]. Am J Gastroenterol，2019，114（3）：384-413.
          药物暴露量有限，具体的血栓形成风险仍需进一步研究                            [ 4 ]  FEUERSTEIN J D，ISAACS K L，SCHNEIDER Y，et al.
                         [44]
          证实。Lightner 等 对 53 名结肠切除术后的难治性 UC                        AGA clinical practice guidelines on the management of
          患者进行的回顾性研究结果显示，术后4周内接受托法                                 moderate to severe ulcerative colitis[J]. Gastroenterology，
                                                                   2020，158（5）：1450-1461.
          替尼治疗的患者 DVT 发病率为 13.2%（7 名），血栓形成
          部位包括门静脉（4 名）、髂内静脉（2 名）和肺动脉（1                        [ 5 ]  SALAS A，HERNANDEZ-ROCHA C，DUIJVESTEIN
                                                                   M，et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of
          名）。这表明，难治性UC患者术后使用托法替尼发生血
                                                                   inflammatory bowel disease[J]. Nat Rev Gastroenterol
          栓栓塞的风险较高，故美国FDA提醒难治性UC患者术
                                                                   Hepatol，2020，17（6）：323-337.
          后使用托法替尼应该注意血栓栓塞事件的发生，在出院
                                                              [ 6 ]  MORRIS R，KERSHAW N J，BABON J J. The molecular
          时应考虑延长预防血栓形成的治疗时间。                                       details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway
          4.2.3  其他   其他常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织                           [J]. Protein Sci，2018，27（12）：1984-2009.
                            [21]
          炎、泌尿系统感染等 ，故托法替尼应避免在患有活动                            [ 7 ]  O’SHEA J J，PLENGE R. JAK and STAT signaling mo-
          性严重感染（包括局部感染）的患者中使用。此外，食管                                lecules in immunoregulation and immune-mediated di-
          溃疡、肌酸激酶升高、机会性感染、流感、鼻咽炎等不良                                sease[J]. Immunity，2012，36（4）：542-550.
          反应也曾见于托法替尼治疗 UC 的研究中，但发生率较                          [ 8 ]  STARK G R，DARNELL J E. The JAK-STAT pathway at


          ·2302·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18                                 中国药房    2022年第33卷第18期
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