Page 121 - 《中国药房》2022年18期
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变化，环孢素 A 血药谷浓度与 CN 活性之间也没有相                        未发生感染的患者环孢素A血药谷、峰浓度差异并无统
                                                      [20]
          关 性 ，该 结 论 与 另 一 项 关 于 肾 移 植 的 研 究 相 似 。           计学意义；在发生肾毒性的患者中也没有观察到环孢素
                                                                                    [26]
                  [21]
          Fukudo等 研究发现，接受环孢素A治疗的肝移植患者                        A 血药谷、峰浓度明显升高 。这都进一步说明了环孢
          的 CN 活性随着环孢素 A 血药浓度达峰值后迅速下降，                       素 A 血药浓度与临床预后之间存在不一致性。一项关
          其中未发生排斥反应的患者的CN活性低于发生排斥反                           于肝移植的研究测定了 NFAT-RGE、IL-2、INF-γ 以及
          应的患者；在环孢素A达峰浓度或谷浓度时，未发生排斥反                         GM-CSF，并观察了患者 T 细胞介导的急性排斥反应（T
          应的患者的CN活性一直维持在20 pmol/（min·mg pro）以                cell-mediated acute rejection，TCMAR）和 巨 细 胞 病 毒
          下。该研究对比了另一种CN抑制剂他克莫司血药浓度                          （cytomegalovirus，CMV）感染的发生情况。结果显示，
          与CN活性及药效学的相关性，结果发现，与环孢素A的                          NFAT-RGE 等 4 个指标在发生 TCMAR 患者中的表达均
          相同之处在于，出现排斥反应的患者的他克莫司血药谷                           明显高于未发生 TCMAR 患者，而在发生 CMV 感染患
          浓度较低，CN 活性较高；与环孢素 A 的不同之处在于，                       者中的表达明显低于未发生 CMV 感染患者 ；发生
          出现肾毒性反应的患者的他克莫司血药谷浓度较高、                            TCMAR与未发生TCMAR患者的环孢素A血药浓度差
          CN活性较低，而在使用环孢素A的患者中，发生或未发                          异均无统计学意义 。该研究结果也佐证了CMV感染
                                                                             [27]
          生肾毒性反应的患者的 CN 活性差异无明显变化。Pai                        的发生与环孢素 A 全血浓度无相关性。目前环孢素 A
            [22]
          等 研究也发现，服用环孢素A的患者PBMCs内CN活                         在临床应用中一般根据患者的血药浓度或疾病状态调
          性比未服用环孢素 A 的健康志愿者低。但与其他研究                          整给药剂量。一项关于肾移植患者用药调整的研究比
          不同之处在于，这些服用环孢素 A 的患者中，发生                           较了以NFAT-RGE（试验组，n＝28）和以环孢素A血药谷
          GVHR的患者PBMCs内的平均CN活性为0.5 pmol/min，                 浓度（对照组，n＝27）调整给药方案的治疗效果，结果显
          明显低于未发生排斥反应的患者（平均 CN 活性为 1.0                       示，对照组中有4名患者发生感染，试验组无感染发生，
          pmol/min）。这些较低水平的 CN 活性可能继发于较高                     且对照组中有 6 名患者发生代谢紊乱，2 名患者发生心
          水平的环孢素A，即为了治疗GVHR而服用较高剂量环                          血管不良反应；试验组患者的环孢素A用药剂量以及血
          孢素A的结果。该项研究也显示，虽然环孢素A发挥药                           药谷、峰浓度均低于对照组。该研究结果说明，根据
          理作用可以持续抑制CN活性，但抑制CN活性并不能控                          NFAT-RGE调整环孢素A剂量可以在保证药物有效的前
                                                                                             [28]
          制 GVHR 的发生，可见 GVHR 的作用机制可能不止 CN                    提下，最大程度减轻药物的毒副反应 。此外还有研究
          活性改变这一条通路。                                         表明，长期稳定肾移植患者 NFAT-RGE 水平在 20％～
                                                                               [29]
          3 T细胞功能变化与环孢素A临床疗效的相关性                             30％之间的预后较好 。
              有研究表明，环孢素 A 可抑制 CN 活性，阻止 NFAT                  4 环孢素A代谢物浓度与其临床疗效的相关性
          去磷酸化，最终导致 T 细胞功能减弱，表现为细胞因子                             环孢素A进入体内，通过细胞色素P450酶系代谢后
                                                                                                     [30]
          表达水平降低、T 细胞的增殖与活化受到抑制 。由此                          主要生成 AM1、AM9、AM4N 等 30 余种代谢物 。有研
                                                 [23]
          可见，监测T细胞功能变化有助于了解环孢素A生物学                           究提示，环孢素 A 的肾毒性、心脏毒性以及感染等毒副
          效应信息。目前的研究主要通过测定增殖细胞核抗原、                           反应可能与其代谢物有关           [31―33] 。一篇关于环孢素A代谢
          细胞因子[如白细胞介素 2（interleukin 2，IL-2）、IL-4、            物的综述指出，AM1、AM9、AM19与环孢素A的肾毒性
          IL-5、IL-2R、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor α，       有关，其中AM1与AM9由环孢素A经单羟化反应而得，
          TNF-α）、干扰素 γ（interferon γ，IFN-γ）、粒细胞-巨噬            这种代谢途径可以增加环孢素 A 的极性，使其易于排
          细 胞 集 落 刺 激 因 子（granulocyte-macrophage colony      泄，减少毒副作用的发生 。环孢素A在肾脏代谢的能
                                                                                   [31]
          stimulating factor，GM-CSF）等]以及 NFAT 残留基因表          力比在肝脏代谢的能力弱，这或许可以解释其肾毒
          达（NFAT regulated gene expression，NFAT-RGE）等来监      性。另一项关于肾移植的研究测定了患者的环孢素
                     [24]
          测T细胞功能 。一项关于特发性荨麻疹患者的研究显                           A 全 血 浓度和 AM1、AM9、AM4N、去甲基化代谢物
          示，使用环孢素 A 治疗的患者临床症状均明显减轻，其                        （demethylcarboxylated-CsA，dMC-CsA）、二羟化代谢物
          中 70％的患者达到完全缓解；同时该研究还监测到，与                        （dihydroxylated-CsA，DiH-CsA）以 及 三 羟 化 代 谢 物
          治疗前相比，治疗后患者的 IL-2R（P＜0.001）、IL-5（P＝               （trihydroxylated-CsA，TriH-CsA）浓度，记录了治疗期间
          0.001）、TNF-α（P＝0.001）表达水平均显著降低 。另一                 收缩和（或）舒张压升高、室上性/室性心律失常、心肌梗
                                                 [25]
          项关于肝移植患者的研究显示，环孢素 A 血药谷、峰浓                         死等心血管不良事件，以及糖尿病、肥胖、高三酰甘油、
          度与NFAT残留基因表达呈负相关（P＜0.000 1）；发生与                    高胆固醇等心血管风险因素的发生情况，探究其与环孢


          中国药房    2022年第33卷第18期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18  ·2287·
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