Page 120 - 《中国药房》2022年18期
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官移植外，环孢素 A 也广泛应用于系统性红斑狼疮、银                          据患者的 ABCB1 基因型进行分组，研究 ABCB1 单核苷
          屑病、干燥综合征以及免疫性血小板减少症等自身免疫                            酸多态性对环孢素 A 血药浓度以及 PBMCs 内环孢素 A
          疾病的治疗     [4―8] 。然而，环孢素A在有着强大免疫抑制作                  浓度的影响。ABCB1 是编码 P 糖蛋白（P-glycoprotein，
          用的同时，也存在一些毒性反应，包括肝肾毒性、心血管                           P-gp）的基因，P-gp可以将细胞内药物泵出，降低药物浓
                                                    [9]
                                                                                   [17]
          毒性以及神经毒性等，严重时甚至危及患者生命 。由                            度 ，从 而 影 响 药 物 疗 效 。 该 研 究 结 果 发 现 ，不 同
          于环孢素A治疗窗狭窄，临床使用时通常需进行治疗药                            ABCB1 基因多态性会影响 P-gp 转运活性，从而导致
          物浓度监测，根据患者服用环孢素 A 前和用药后 2 h 的                       PBMCs 内环孢素 A 浓度发生改变；同时还发现，对于携
          血药浓度调整给药剂量，以提高用药的安全性与有效                             带不同ABCB1 1199G＞A基因型的患者，环孢素A血药
            [10]
          性 。但由于环孢素A存在明显的个体间代谢差异，临                            浓度差异无统计学意义，但其 PBMCs 内环孢素 A 浓度
          床实践及相关文献均提示，部分血药浓度在治疗窗内的                            差异有统计学意义（P＜0.05）。这也进一步解释了环孢
                                                                                                 [18]
                                                [11]
                                                                                     [16]
          患者仍然疗效不佳甚至还出现了毒性反应 。该现象                             素 A 个体差异较大的原因 。Barbari 等 将 35 名肾移
          提示，目前临床常规使用的血药浓度监测方法并不能完                            植患者分为3组，分别为发生过急性排斥反应组（n＝7）、
          全反映环孢素A的临床预后，探索更有效的临床个体化                            发生过肾毒性反应组（n＝5）和移植器官功能正常组
          用药指标意义重大。                                          （n＝23），分别测定其环孢素 A 血药谷、峰浓度以及
              环孢素A通过血液循环进入淋巴细胞，抑制淋巴细                          PBMCs 内谷、峰浓度。结果发现，3 组患者的环孢素 A
          胞内钙调磷酸酶（calcineurin，CN）活性，使淋巴细胞功                    血药谷、峰浓度差异无统计学意义，而移植器官功能正
          能发生改变，从而对机体发挥免疫抑制作用 。在此基                            常组患者的 PBMCs 内环孢素 A 谷、峰浓度明显高于发
                                                [12]
          础上，本文结合临床研究现状，围绕外周血单个核细胞                            生过急性排斥反应组和发生过肾毒性反应组，且差异均
         （peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）内环孢素A      有统计学意义 。这个研究再一次说明，相较于监测环
                                                                          [18]
          浓度、CN活性和T细胞功能以及环孢素A代谢物浓度4                           孢素 A 全血药物浓度，监测器官移植患者 PBMCs 内环
          个方面，综述其与环孢素 A 临床预后的相关性，以期寻                          孢素A浓度更能有效地反映临床预后情况。此外，2020
          找潜在的个体化用药指标，弥补环孢素A临床常规血药                            年已有专家共识总结了较为系统的 PBMCs 内环孢素 A
          浓度监测的不足，为环孢素A个体化治疗提供临床应用                            浓度的测定方法及步骤，进一步提高了这种监测方法应
                                                                              [14]
          依据。                                                 用于临床的可行性 。
          1  PBMCs 内环孢素 A 浓度与环孢素 A 临床疗效                       2  PBMCs 内 CN 活性与环孢素 A 临床疗效的相

          的相关性                                                关性
              环孢素A进入血液循环后，部分与T细胞结合发挥                              CN 是一种可以调节活化 T 细胞核因子（nuclear
          治疗作用。国内外已有多个研究提出，测定淋巴细胞内                            factor of activated T-cells，NFAT）核移位和活化的蛋白。
          环孢素A浓度能更好地反映临床疗效                [13―17] 。由于T细胞      环孢素 A 与 T 细胞内亲环素结合所形成的复合物可以
                                                                                                           [12]
          内环孢素A浓度较低，对测定方法的特异性与可靠性有                            与 CN 结合并抑制 CN 活性，从而发挥免疫抑制作用 。
          较高的要求，相比之下，测定PBMCs内环孢素A浓度的                          目前关于 PBMCs 内 CN 活性的研究多集中于器官移植
                    [13]
          可行性更高 。在器官移植领域也已有专家共识表示，                            领域，探索其与环孢素A药动学以及排斥反应发生的相
          测定PBMCs内环孢素A浓度可以作为补充全血治疗药                           关性。一项关于异基因干细胞移植的研究对 31 名患者
          物监测不足的工具，优化器官移植患者的个体化治                              进行了CN活性的测定，其中有18名患者发生Ⅱ级甚至
                      [15]
            [14]
          疗 。Falck等 将20名肾移植患者的环孢素A血药谷、                        更严重的移植物抗宿主反应（graft versus-host reaction，
          峰浓度和T细胞内浓度作为研究对象。结果发现，在20                           GVHR），且发生 GVHR 患者的 PBMCs 内 CN 活性显著
                                                                                  [19]
          名发生和未发生排斥反应的患者中，其环孢素A给药剂                            高于未发生GVHR患者 。在移植后2个月的跟踪随访
          量差异和血药峰浓度差异均无统计学意义；而T细胞内                            中发现，在发生 GVHR 的 18 名患者中，8 名患者在移植
          环孢素A浓度在患者发生排斥反应的1周前开始出现逐                            后 21 d 内发生 GVHR，其中有 6 名患者出现 CN 活性超
          渐下降，特别是在发生排斥反应的3 d前，T细胞内环孢                          过 28.5 pmol/（min·mg pro）的现象；10 名患者在移植 21
          素 A 浓度出现明显下降。Crettol 等 对 41 名肾移植患                   d后发生GVHR，其在排斥反应发生之前均出现CN活性
                                         [16]
          者、20名肝移植患者以及3名肺移植患者的全血环孢素                           超过 28.5 pmol/（min·mg pro）的现象。这表明 CN 活性
          A谷浓度和PBMCs内环孢素A浓度同时进行了监测，结                          的增强与 GVHR 的发生密切相关。该研究还发现，在
          果发现，2 种监测结果的相关性较弱。该研究进一步根                           GVHR发生前后，患者的环孢素A血药谷浓度并无明显


          ·2286·   China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 18                                 中国药房    2022年第33卷第18期
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