Page 124 - 《中国药房》2022年15期
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也是它对疟原虫杀伤作用如此高效的原因 。尽管各种                            功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而选择性地杀
                                             [3]
        青蒿素衍生物的具体特性可能不同，但它们都有作用速                            灭红内期疟原虫；同时对疟原虫配子体也有杀灭作用。
        度快、效力高、毒性低、半衰期短等共同特性，因而青蒿                          （3）抑制恶性疟原虫钙 ATP 蛋白 6（plasmodium falci-
        素类药物和长效辅助抗疟药物联用是非常理想和推荐                             parumcalcium ATPase 6，PfATP6）：青蒿素及其衍生物对
        的抗疟疗法。目前，有多种以青蒿素类化合物为基础的                            该蛋白具有较强的特异性抑制作用，使疟原虫细胞质内
        联合疗法（artemisinin-based combination therapy，ACT）     钙离子浓度升高，引起细胞凋亡 。AA 联合疗法中的
                                                                                        [19]
        在临床使用，例如蒿甲醚-本芴醇（artemether-lumefan-                 短效抗疟药青蒿琥酯可以消灭大部分疟原虫，而长效抗
        trine，AL）、青蒿琥酯-阿莫地喹（artesunate-amodiaquine，         疟药阿莫地喹除了能消除剩余的疟原虫，还可以预防疟
                                                                                                [19]
        AA）和 双 氢 青 蒿 素 - 哌 喹（dihydroartemisinin-pipera-     原虫对青蒿琥酯的耐药性以及疟疾的复发 。
                    [4]
        quine，DP）等 ，均取得了非常不错的疗效，但也出现了                           在厄立特里亚，AA 的疗效仍符合 WHO 标准（至少
        耐药性问题。鉴于此，本文对近年来国内外有关ACT的                           具有 95％的有效率），故仍继续作为当地治疗无并发症
        应用现状及优缺点作一综述，以期为后续筛选ACT中的                           恶性疟的一线药物 。在多个国家和地区（马达加斯
                                                                             [20]
        长效辅助抗疟药物、解决耐药性问题提供思路。                               加、布基纳法索、科特迪瓦、加蓬、喀麦隆、坦桑尼亚），即
        1 ACT的抗疟机制及应用现状                                     使 AA 已被引进数年，其对无并发症恶性疟的治疗也仍
        1.1 ACT的抗疟机制及临床应用                                   然非常有效     [11－15，21－22] 。另据报道，AA 和 AL 是尼日利亚
                                                                                                    [23]
            恶性疟原虫是引起疟疾的主要病原体，99％非洲地                         治疗无并发症恶性疟的一线方法，Sowunmi 等 发现在
        区和 66％东南亚地区的疟疾病例与其有关 。研究发                           为期7年（2008－2014年）的治疗后，AA和AL对非贫血
                                              [5]
        现，与非青蒿素类抗疟药物相比，ACT 作为治疗无并发                          和贫血儿童的无并发症恶性疟的治疗仍然有效，还可以
        症恶性疟的一线方法十分有效 。坦桑尼亚在引入ACT                           在高寄生虫血症和贫血儿童中保持较好的血细胞比容。
                                  [6]
        后，恶性疟的感染率、即时发病率和患者死亡率都大大                                AA 最常见的不良反应是虚弱，它还可能导致心动
                                                                            [7]
        降低 。WHO 推荐了 5 种 ACT 用于治疗无并发症的恶                      过缓和肌张力障碍 。儿童和青年患者还应当注意其锥
             [7]
        性疟，包括 AL、AA、DP、青蒿琥酯-甲氟喹（artesunate-                 体外系反应，这可能与药物蓄积以及患者体内多巴胺受
                                                                          [24]
        mefloquine，AM）和 青 蒿 琥 酯 - 磺 胺 多 辛 - 乙 胺 嘧 啶         体数量较多有关 。
        （artesunate-sulfadoxine-pyrimethamine，AS-SP） ，并在多   1.1.3 DP的抗疟机制及临床应用             双氢青蒿素是青蒿
                                                [4]
        个地区证明这些ACT中的抗疟药物是安全、有效的。                            素衍生物（如蒿甲醚和青蒿琥酯）的主要活性代谢物，其
        1.1.1 AL的抗疟机制及临床应用              青蒿素衍生物蒿甲            抗疟活性也主要体现在过氧桥结构上。双氢青蒿素通
        醚有几种可能的作用机制，包括干扰疟原虫转运蛋白、                            过干扰线粒体电子运输和寄生虫运输蛋白，抑制疟原虫
        干扰线粒体电子转运和产生自由基以减少血液中的抗                             肌浆-内质网中的钙-腺苷三磷酸酶表达，干扰寄生虫线
        氧化剂和谷胱甘肽 。蒿甲醚虽能快速退热、清除寄生                            粒体功能，从而发挥抗疟作用 。哌喹的确切作用机制
                                                                                      [25]
                         [8]
        虫、改善临床症状，但作为单药治疗时，患者复发率较                            尚不清楚，但目前认为与氯喹相似，即可以抑制疟原虫
        高。本芴醇的确切作用机制尚不清楚，但它被认为可以                            食物液泡中血红素的解毒过程，破坏和溶解疟原虫的细
                                                   [8]
                                                                                   [25]
        抑制β-血红素的形成，从而抑制疟原虫的解毒过程 。                           胞膜，最终引起疟原虫裂解 。
            在多个国家和地区（肯尼亚、卢旺达、布基纳法索、                             目前，DP 在多个国家和地区（巴布亚新几内亚、坦
        科特迪瓦、加蓬、喀麦隆），即使 AL 已被引进数年，其对                        桑尼亚、马里、乌干达）仍是治疗无并发症疟疾非常有效
        无并发症恶性疟的治疗也仍然有效                [9－15] 。在莫桑比克，       的方法   [16，26－28] 。尤其在缅甸显示出的良好疗效使其可以
        AL良好的有效性和耐受性使其一直是该国治疗无并发                            继续作为该国治疗无并发症恶性疟的一线方法                    [29]  。
                          [16]
        症恶性疟的一线方法 。                                             DP 常见的不良反应包括恶心、疲劳、呕吐和头痛，
                                                                                                         [25]
            AL的主要不良反应与胃肠道（腹痛、厌食、呕吐、恶                        需要注意的是用药后不久呕吐可能会影响治疗效果 ；
        心、腹泻）和中枢神经（头痛和头晕）系统有关，同时还应                          此外，还应注意患者用药后可能会发生舞蹈样手足徐动
        注意防范溶血性贫血 和动眼神经危象 的发生。此                             症 。
                                                              [28]
                                            [17]
                            [8]
        外，有研究表明，患者饮食中缺乏脂肪会影响AL中苯芴                           1.1.4  不同 ACT 的临床效果比较          Grandesso 等 在尼
                                                                                                      [29]
        醇的吸收 ，因此建议将该药与牛奶或含脂肪的食物一                            日尔马拉迪市对212名患有无并发症恶性疟的儿童进行
                 [18]
        起服用。                                                治疗，发现 3 种治疗方法（AL、AA 和 DP）均能基本达到
        1.1.2 AA的抗疟机制及临床应用              青蒿琥酯的抗疟机            WHO 标准（至少具有 95％的有效率），且并未发现耐药
        制有3种——（1）自由基机制：青蒿琥酯的过氧桥结构在                          性问题。另有研究发现，即使治疗疟疾数年后，ACT 在
        疟原虫体内活化后产生自由基，继而与疟原虫蛋白络合                            尼日利亚和安哥拉也仍有较好的疗效和耐受性                       [30－31] 。
        形成共价键，使蛋白失去功能，导致疟原虫死亡；或者转                           此外，在巴基斯坦，AS-SP是治疗恶性疟的一线方法，自
        化为碳自由基，使疟原虫的蛋白烃基化。（2）直接杀灭红                          2007年引进后一直非常有效 。
                                                                                    [32]
        内期疟原虫：青蒿琥酯通过影响疟原虫表膜-线粒体的                                ACT 还被建议作为治疗无并发症的诺氏疟的首选


        ·1906 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 15                                 中国药房    2022年第33卷第15期
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