Page 10 - 《中国药房》2022年13期
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在复杂制剂开发过程中，要根据不同制剂特点，确                          转型，其中研发具有自主品牌的复杂制剂产品是比较好
        定需关注的CQA，并建立适宜的分析方法对关键参数进                           的一条道路。复制制剂开发企业可以利用新型制剂技
        行表征或衡量，还需对这些分析方法进行方法学验证，                            术和新型药物递送技术，不断优化或开发复杂制剂仿制
        以评估方法的适用性及科学性。更重要的是，在复杂制                            药、改良药及创新药，提高药物的安全性、有效性和顺应
        剂开发过程中，需要确保中间产品或成品关键质量参数                            性。目前国内一些药企已经开始在复杂制剂领域布局，
        符合要求，确保复杂制剂产品质量的均一性、重现性及                            如丽珠集团、博恩特药业和绿叶制药等建立了微球研发
        临床的安全性、有效性。                                         平台，石药集团、金远药业建立了脂质体研发平台等。
        2.5 存在专利壁垒                                              复杂制剂的开发依旧存在大量挑战，技术壁垒、原
            复杂制剂的仿制，需要面对原研企业的专利保护。                          研专利保护、关键药用辅料、制药设备、给药器械等因
        原研企业一般已从专利布局范围、药品专利撰写质量及                            素，制约着复杂制剂的发展。在实验室研究中，药物制
        专利申请中的合规性等方面充分保障了专利的“硬核                             剂研究仅集中在基于辅料的制剂处方的筛选和优化；而
        性”及稳定性，而且从产品未上市就开始全面布局，对仿                           在产业化领域，复杂制剂受影响范围更广，除制剂处方
        制药形成了较高难度的专利壁垒，给复杂制剂的仿制带                            的筛选和优化外，给药装置和制药设备的设计和改良也
        来极大困难。                                              是重要的考量因素。而且，相当大一部分复杂制剂持有
            例如英国葛兰素史克公司的核心产品沙美特罗替                           人是新兴的高新技术企业，注册申报及接受注册检查次
        卡松气雾剂（商品名：舒利迭）和丙酸氟替卡松吸入气雾                           数少，缺乏全生命周期质量管理经验，因此，从药品监管
        剂（商品名：辅舒酮），2 种制剂的专利布局均极为详细：                         角度来看，多数复杂制剂属于注册申报的中高风险品
        在给药装置的药物包、气雾剂容器的阀、带有剂量计数                            种，上市前大概率需要接受注册现场核查。而只有顺利
        器的配器及其剂量指示装置、动作装置的动作指示器                             通过注册现场核查及药品审评中心审核评定，复杂制剂
        （即剂量计数器）等核心产品构造上，均有详细的专利保                           产品才有可能上市销售，故复杂制剂开发企业需要多关
        护；在辅料方面，企业对制剂中加入表面活性剂或辅料                            注相关注册程序及法规程序，加强对产品的质量管理，
                               [22]
        的粒径也进行了专利保护 。又如多西他赛注射液的                             保证复杂制剂开发过程中的科学性和规范性。
        化合物于1986年申请专利，原研企业法国赛诺菲在随后                              因此，为推动复杂制剂的发展，辅料企业、制药器械
        的5年里又围绕化合物进行了多角度多层次布局。在化                            企业需要技术创新，创造更多新型的辅料或设备，或者
        合物专利即将到期的“5年+延长期”内，原研企业又着手                          与制药企业加强沟通，根据特定产品需求，高效开发、定
        对前药、制剂、新适应证等进行了专利布局：通过尝试新                           制辅料或设备；更重要的是，制药企业需要建设高水平、
        剂型、前药的研发等在一定程度上克服了多西他赛存在                            国际化的顶尖人才团队，加强药物制剂领域创新技术的
        的溶解度难、生物利用度低等问题；通过新的适应证扩                            研究和转化，加强对产品全生命周期的质量管理，重视
        大了市场，延长了药物的专利保护期。                                   复杂制剂开发细节；国内复杂制剂开发企业可将仿制与
            为破解可能面对的侵权诉讼及原研企业专利布局                           创新结合，研发具有自主品牌的复杂制剂产品，更好地
        问题，复杂制剂的仿制需要通过自主研发，对原研合成                            满足患者需求。制药企业、辅料企业、制药器械企业等
        工艺、中间体、晶型、制剂工艺、剂型、辅料等进行改进，                          共同努力，借助当前国家鼓励药物改良、创新的政策，定
        发现并克服原研药物存在的一些问题或漏洞，以规避原                            能推进我国复杂制剂更好地发展。
        研专利。或采用逆向思维，假设涉案专利不符合专利法                            参考文献
        授权规定，分析其可能存在的无效条件，如新颖性、创造                           [ 1 ]  LEE Y A L，ZHANG S Y，LIN J Q，et al. A Janus mucoad-
        性问题，然后积极寻找证据佐证其假设。除了确保不侵                                 hesive and omniphobic device for gastrointestinal reten-
                                                                 tion[J]. Adv Healthc Mater，2016，5（10）：1141-1146.
        权外，在复杂制剂仿制时，复杂制剂开发企业应持续研
                                                            [ 2 ]  SHAAT H，MOSTAFA A，MOUSTAFA M，et al. Modified
        发、优化工艺，才能赢得市场的青睐。例如恒瑞医药在
                                                                 gold nanoparticles for intracellular delivery of anti-liver
        仿制多西他赛注射液时，不断改进制剂技术，围绕技术
                                                                 cancer siRNA[J]. Int J Pharm，2016，504（1/2）：125-133.
        创新开展专利挖掘与战略布局，保护其创新成果，该品
                                                            [ 3 ]  安欣欣，周洪雷，李传厚，等.口服渗透泵控释制剂的研究
        种专利申请涵盖合成方法、结晶工艺等化合物相关专
                                                                 进展[J].中国药房，2018，29（22）：3165-3168.
        利，复杂纳米注射剂、乳剂及其制备方法等制剂相关专                            [ 4 ]  龚前飞，张景辰，陈桂良.对我国药品监管科学研究方向
        利，以及联合用药专利，提升了该药物的核心竞争力 。                                的探讨[J].上海医药，2020，41（23）：91-94.
                                                    [23]
        3 结语                                                [ 5 ]  徐晓涵，宋再伟，赵美，等.第三届临床药物治疗大会纪
            随着药品监管越来越严，市场对药品的要求越来越                               要[J].临床药物治疗杂志，2020，18（9）：88-92.
        高，一个企业要想在优胜劣汰的环境中生存，必须创新                                                              （下转第1547页）


        ·1540 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13                                 中国药房    2022年第33卷第13期
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