Page 8 - 《中国药房》2022年13期
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滞留制剂等）、复杂纳米注射剂（例如注射用脂质体、微                               复杂制剂开发企业需要加快加强高水平、国际化的
        球、纳米粒等）、原位凝胶眼用制剂、经皮和黏膜给药制                           顶尖人才团队建设，在制剂研究领域培育专业的青年骨
        剂、经口或鼻吸入制剂、复杂药械组合制剂等。复杂制                            干和领军人才，引进高层次、有复杂制剂产业化经验的
        剂具有如下优势。                                            制剂人才，建立具有解决复杂制剂研发问题能力的专业
        1.1 提高生物利用度                                         化制剂团队，为复杂制剂的开发做好人才保障工作。
            复杂制剂的显著特点之一是可以增加药物的生物                           2.2 受限于药用辅料、给药器械及制药设备
        利用度，例如通过原位凝胶技术、纳米技术和渗透促进                                在制剂中，辅料的用量占比较大，品质优良的辅料
        技术制备的新型眼部用药制剂，可显著延长药物在眼内                            可增强主药的稳定性，延长药品的有效期，调控主药的
        有效部位的作用时间，并提高药物角膜透过效率，进而                            释放速度，改变药物在体内的吸收，增加其生物利用
        提高药物的生物利用度          [4，7] 。                         度。因此，药用辅料是复杂制剂处方的根基，新型辅料
        1.2 控制释药速度                                          的研究与应用是推动复杂制剂改良开发的加速器。例
            通过对复杂制剂的载体进行科学设计，来调整药物                          如氟维司群注射液是一种无色或黄色的澄明黏稠液体，
        在患者体内的药动学特征，可实现药物的速释或缓释，                            可每月用药1次，其在较长时间内发挥药效的关键是辅
        或者速释缓释相结合。例如含水不溶性薄膜材料或骨                             料蓖麻油、苯甲酸苄酯等可起到对药物增溶及控制药物
                                                                              [10]
        架型材料包衣的制剂，在包衣膜中加入致孔剂，可控制                            进入体内速度的作用 。又如部分微球可实现每6个月
                      [8]
        药物的释放速度 。                                           1次的超长效给药，其可靠、高效的缓释效率关键是使用
        1.3 具有靶向性                                           高分子材料作为药物载体，如聚乳酸或聚乳酸-羟基乙
            复杂制剂具有靶向性特征，通过局部给药或全身血                          酸共聚物等 。
                                                                      [11]
        液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞                                辅料对于推动复杂制剂开发的意义不止于此。以
        或细胞内结构。利用人体生物学特性[如pH梯度（口服                           因新型冠状病毒肺炎疫苗而备受关注的 mRNA 技术为
        制剂的结肠靶向）、肿瘤微环境的差异]，或采用一些物                           例，其面临的最大挑战即如何将 mRNA 有效、安全地递
        理手段（如磁场），可以将药物传送到病变器官、组织或                           送至人体细胞，而特殊高分子材料参与组成的脂质纳米
        细胞，同时增加药物滞留时间，以更好发挥药效                   [7－8] 。     颗粒，可为 mRNA 提供有效保护，并将其安全递送至人
        1.4  减少副反应                                          体细胞，从而使药物起效。然而，很多复杂制剂的辅料
            复杂制剂还可以显著减少药物引起的副反应，例如                          严重依赖进口，多由生产技术较成熟的国际大型化工企
        注射用微球可提高载药量、减少辅料用量、降低游离药                            业生产，如陶氏杜邦、巴斯夫、亚什兰、阿科玛、赢创等，
        物浓度；局部给药复杂制剂可降低药物入血的概率；修                            即便是常用的微晶纤维素和乳糖，国内企业也倾向信赖
        饰过的药物载体可与靶点特异性识别，减少与正常组织                            进口辅料。辅料国产化进程缓慢，在一定程度上限制了
        的接触。因此，复杂制剂可显著降低药物毒性，进而减                            我国复杂制剂的仿制和创新。
        少副反应    [7－8] 。                                         复杂药械组合产品包括活性药物和药用器械。给
        1.5  改善患者用药顺应性                                      药器械是高端复杂制剂临床应用中必不可少的媒介，常
            复杂制剂还可明显改善患者用药顺应性。例如通                           与药物制剂处方以组合的形式共同进入新药申报程
        过在处方中加入一种小分子吸收促进剂[8-（2-羟基苯甲                         序 。通过与给药器械组合，可以提高药物制剂的稳定
                                                              [12]
        酰胺基）辛酸钠]制备的口服索马鲁肽片，可避免糖尿病                           性和有效性，甚至可以实现一些药物制剂本身无法实现
        患者遭受长期注射给药的痛苦             [7－8] 。                   的功能。例如地塞米松玻璃体内植入剂是一种含糖皮
        2 复杂制剂开发难点及应对策略                                     质激素地塞米松的眼内植入物，活性成分为地塞米松，
        2.1 对人员素质要求高                                        其持续缓慢释放药物主要依赖植入装置。当前，我国给
            高端技术型人才是开发复杂制剂的根本人力资源                           药器械发展水平较低，尤其是无菌给药装置，还严重依
        保障，无论做改良型复杂制剂还是仿制复杂制剂，均需                            赖进口，这也阻碍了复杂药械组合产品的开发。
        要储备足量的高素质人才。做好复杂制剂需要复合型                                 复杂制剂的另一个难点是工艺参数的变化对成品
        领军人才科学地进行顶层设计，需要高端人才对基础研                            的质量影响非常大，而工艺参数的精细控制跟所用设备
        究和成果转化进行统筹把握，需要基础知识扎实、操作                            息息相关。与普通制剂相比，复杂制剂对设备的功能和
        技能熟练的员工确保稳定、持续地生产出合格的产品。                            控制精度要求往往较高，因此在复杂制剂开发过程中，
        当前我国缺乏复杂制剂研究的产业化平台，缺乏强大技                            制药设备也是决定其是否成功的关键环节                    [13－14] 。中试
        术支撑的人才团队和复合型领军人才，大多数企业不具                            转化的配套性设备更是支撑复杂制剂转化的必要条
        备解决复杂制剂开发过程中技术问题的能力，这大大限                            件。复杂制剂研究大多停留在实验室、论文或专利层
        制了我国复杂制剂的发展 。                                       面，缺乏精细化和系统性的深度研究，技术成熟度低，这
                              [9]

        ·1538 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13                                 中国药房    2022年第33卷第13期
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