Page 9 - 《中国药房》2022年13期

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与缺乏中试转化及工业生产的配套设备设施直接相 好，则很难形成符合质量要求的微球 。
关。国内制药设备的滞后或缺乏也直接限制了复杂制 复杂制剂工艺开发过程中要加强对生产工艺的理
剂的仿制和创新，如可实现无菌生产的球磨机、能实现 解。首先，在立项阶段，就要对可能的工艺进行评估，初
脂质体制备过程精准控制的微流控设备，以及用于癌症 步了解工艺对产品质量的影响程度。其次，在研发过程
免疫治疗、蛋白质替代疗法、基因编辑等 mRNA 技术递 中，应通过实验室工艺摸索，进一步明确关键工艺对制
送载体技术平台的规模化生产设施等。 剂可行性及稳定性的影响，制定合适的操作工艺范围。
改良型复杂制剂上市的前提是其必须有临床优势， 最后，在技术转移过程中，考虑到批量及设备的变化，需
仿制复杂制剂也需要做到临床等效，而药用辅料、给药 要对操作工艺进行适当优化，以保障最终的复杂制剂成
器械及制药设备是保障复杂制剂发挥临床药效的关 品不会受到影响；而对于部分放大效应比较大的药物，
键。因此，从事复杂制剂改良或仿制的制药企业均需加 则要结合实际逐渐扩大生产规模。
强对药用辅料、给药器械及制药设备的重视。我国复杂 2.4 质量控制参数多
制剂工业的崛起，必须从源头上改变目前药用辅料和给 关键质量控制参数反映的是中间体、成品的某种物
药器械品种少、规格单一的局面。目前国内制药辅料、 理、化学、生物学等性质或特征，为了保障复杂制剂的质
给药器械与制药设备行业认证标准逐渐与国际接轨，借 量，需要对其关键质量属性（critical quality attribute，
着政策的助力，制药企业可与药用辅料、给药器械、制药 CQA）进行控制。复杂制剂由于其产品的特殊性，需关
设备等企业加强沟通交流，根据复杂制剂特点定制辅料 注的 CQA 一般较多，而且不同产品的 CQA 也不尽相
或设备，精准满足复杂制剂的开发需求；或通过商业约 同。尤其在复杂制剂仿制时，临床等效的挑战巨大，故
定，督促药用辅料、给药器械、制药设备等企业加强自主 进行多批次自制制剂与参比制剂的CQA对比研究非常
创新及企业管理的规范化和标准化，共同推动我国药用 必要，其一致性可提高后续临床等效的可能性。
辅料、给药器械、制药设备的快速发展，甚至在国际上形 吸入制剂CQA可以分为制剂内容物特性研究和特
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成竞争力。只有这样才能为复杂制剂的研发制造提供 制装置相关研究两部分 ，主要包括以下内容：（1）最低
更多可用的药用辅料、给药器械、制药设备等。同时，近 装量——在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性
年来缓释、透皮吸收、黏膜给药和靶向给药等复杂制剂 和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。（2）
技术在我国的推广发展，显著促进了我国药用辅料行业 泄漏率——在相同的实验条件，以及容器和阀门系统一
结构的调整，像硅化微晶纤维素、温敏性凝胶材料等具 定的情况下，药物在有效期内的泄漏率与装量直接相
有高附加值的新型药用辅料逐渐增多。我国已经开始 关。（3）含量均一性——该指标用以评估同一容器初始
布局生产新型辅料，如已建立起天津新药用辅料基地、 和后期多揿的药物含量的一致性，以及容器之间和批次
珠海凝胶产业化基地等。 之间的均一性，可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、
2.3 制备工艺复杂 给药装置等因素变化对给药剂量的影响。（4）每瓶总
复杂制剂的制备工艺复杂，无论是复杂制剂的改良 揿数——为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的
还是仿制，关键工艺步骤均较多，若缺乏精细控制则可 次数，需要进行每瓶总揿数的测定。对于混悬型气雾
能会对产品的质量造成较大影响 [15－16] 。例如琥珀酸美 剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的
托洛尔缓释片是由缓释包衣微丸外加其他辅料混合后 质量产生影响。所以，应该在稳定性研究实验时考察不
压片而成的，由于微丸与辅料难以混合均匀，微丸的包 同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况对气雾剂关键检
衣膜容易被压碎，制备过程中尤其要注意混合后的物料 查项目的影响。
转移或压片过程的振动，甚至是终混物压片前放置过程 脂质体 CQA 包括形状、结构完整性、表面电荷、载
中因微丸的渗滤下沉作用等因素引起的压片不均匀问 药量、生物学性能、药物释放、粒径等。脂质体形状改变
题。因此，只有加强工艺控制才能保证不同批次琥珀酸 可能会引起血液循环时间、肿瘤或器官靶向性、生物分
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美托洛尔缓释片的质量均一、可控 。 布等的改变，影响脂质体的有效性；结构完整性可反映
对于吸入制剂，根据呼吸道生理结构，为使药物有 脂质体药物的载药能力，以及将药物保留在合适的脂
效地分布或沉积在治疗部位，药物的粒径通常在 7 μm 质体结构中的能力；表面电荷决定脂质粒间或脂质粒
以下，粒径过大（＞10 μm）或过小（＜0.5 μm）均可能导 与药物分子间的相互作用，会影响脂质体稳定性、靶向
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致药物不能有效沉积、疗效降低 ，故对药物的粒度及 性及体内药动学特征；脂质体粒径大小与载药量、药物
粒度分布需要精准控制。例如微流控技术可用来制备 释放和生物学性能密切相关，粒径的微小差异会对药物
微球，通过改变流速可以控制微球的粒径，在通道内通 的释放速率及脂质体在血液循环中的半衰期、清除途径
入多种不相溶的溶液使其在微通道内充分剪切并乳化， 及靶向积累等造成显著影响，进而影响脂质体安全性和
一层一层包覆可形成均匀分散的制剂；若流速控制不 疗效 。
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中国药房 2022年第33卷第13期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 13 ·1539 ·