Page 82 - 《中国药房》2022年12期
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肺癌（lung cancer）是临床常见恶性肿瘤之一。据世                  （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中
        界卫生组织统计，2020 年全球新发肺癌病例约 220 万                       国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，
                                            [1]
        例，其病死率位居恶性肿瘤相关死亡首位 ，严重威胁着                           CSCO）最新版NSCLC指南均优先推荐阿来替尼等第二
        人类的生命健康。在我国，肺癌亦属于高发癌症，国家                            代 ALK 抑制剂作为 ALK 晚期 NSCLC 的一线治疗药
        癌症中心发布的最新报告显示，肺癌发病率和病死率均                            物 [14－15] ，说明第二代ALK抑制剂已在临床应用中得到认
                             [2]
        位居我国恶性肿瘤首位 ，给我国人民群众造成了极大                            可。基于eXalt3研究，恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期
        的疾病负担。依据肺癌的细胞组织学及病理学特征，可                            NSCLC 的有效性和安全性已被证实，但目前尚未见到
        将其分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非            其经济性研究的相关报道。有鉴于此，本研究从我国卫
        小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中          生体系角度出发，基于 eXalt3 研究构建分区生存模型，
        NSCLC 患者占肺癌患者总数的 80％～85％，且大多数                       用以评价恩沙替尼相比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚
        NSCLC 患者在确诊时即为晚期，其 5 年生存率仅为                         期 NSCLC 的经济性，以期为我国医保决策及临床合理
                  [3]
        15％～17％ 。                                           用药提供参考。
            间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，            1 资料与方法
        ALK）编码基因是NSCLC中常见的驱动基因之一，研究
                                                            1.1 目标人群和治疗方案
        显示，有3％～7％的NSCLC患者会发生ALK基因融合，
                                                                本研究的目标人群参考eXalt3研究，即为年龄≥18
        其中以棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtu-
                                                            岁，经影像学、病理学及目标区域检测诊断为ALK阳性
        bule associated protein like 4，EML4）-ALK 融合基因最为
                                                            的晚期或复发性（ⅢB期，不适合多模式治疗）或转移性
        常见 。ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的传统治疗方案以
            [4]
                                                           （Ⅳ期）NSCLC，且既往未因转移性疾病接受过全身性治
        放化疗为主。一项培美曲塞联合顺铂或卡铂一线治疗
                                                                    [13]
                                                            疗的患者 。在对照药物的选择上，依据《中国药物经
        东亚人群ALK阳性晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究显
                                                            济学评价指南 2020》 ，如果新药属于现存的治疗药物
                                                                              [16]
        示，治疗后患者的中位无进展生存（progress free sur-
                                                            分类，则原则上选择同一治疗分类的标准治疗方案作为
        vive，PFS）时间仅为6.8个月，客观缓解率为46％ ，提示
                                                  [5]
                                                            对照，故本研究选择 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线标准
        使用含铂化疗方案者的预后较差。随着个体化分子靶
                                                            治疗药物克唑替尼作为对照药物，该方案与eXalt3研究
        向精准治疗的快速发展，多种 ALK 抑制剂逐渐被应用
                                                            所选对照方案一致。eXalt3研究将所有符合纳入标准的
        于 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗中，其疗效较传统铂类
                                                            患者按1 ∶ 1的比例随机分成2组，分别口服恩沙替尼（每
                         [6]
        化疗药物更为显著 。克唑替尼为我国最早上市的第一
                                                            次 225 mg，每天 1 次）或克唑替尼（每次 250 mg，每天 2
        代ALK抑制剂，其治疗ALK阳性晚期NSCLC的客观缓
                                                            次）直至 PD 或出现不可接受的毒性作用或患者主动退
                                                      [7]
        解率可达 74％，患者的中位 PFS 时间可达 11.3 个月 。
                                                            出研究。由于 eXalt3 研究并未披露患者的后续治疗方
        然而，随着用药时间的延长，不可避免出现的耐药及疾
                                                            案，故按照《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊
        病进展（progressive disease，PD）在一定程度上限制了该
                                                            疗指南2020》 推荐，假设恩沙替尼组患者在发展至PD
                                                                       [15]
        药的进一步应用 。随后，抑制能力更强、血脑屏障通透
                       [8]
                                                                                                    2
                                                            状态后接受培美曲塞500 mg/m +顺铂75 mg/m 治疗，克
                                                                                       2
        性更高的第二代 ALK 抑制剂（塞瑞替尼、阿来替尼、恩
                                                            唑替尼组患者在发展至 PD 状态后接受第二代 ALK 抑
        沙替尼等）逐步上市，给患者带来了更多的治疗选择。
            恩沙替尼是我国首个拥有完全自主知识产权的强                           制剂阿来替尼（每次600 mg，每天2次）单药治疗。eXalt3
                               [9]
        效、高选择性 ALK 抑制剂 。2020 年 11 月，国家药品监                   研究纳入的目标人群中约55.5％为亚洲人群，因此基于
                                                                                                  [17]
        督 管 理 局（National Medical Products Administration，  《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》 及eXalt3
        NMPA）基于单臂、多中心Ⅱ期临床试验批准了恩沙替尼                          研究，本研究设定目标人群的平均体质量和平均身高
        用于ALK阳性晚期NSCLC二线治疗的上市申请 。该                          分别为 64.3 kg、163.9 cm，其平均体表面积按许文生氏
                                                  [10]
        临床试验结果显示，恩沙替尼的疾病控制率高达87.8％                          公式[体表面积（S）＝0.006 1×身高+0.012 4×体质量－
                                                                                 2
                                                                   [18]
                               [11]
        且具有良好可控的安全性 。2022年3月18日，基于国                         0.009 9] 计算，为1.78 m 。
        际多中心Ⅲ期临床试验（eXalt3研究），恩沙替尼一线治                        1.2 模型结构
        疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的上市申请获得 NMPA 批                         本研究基于 eXalt3 研究，采用 Excel 2016 软件构建
        准 。eXalt3 研究数据显示，截至 2020 年 12 月，在意向                 三状态分区生存模型，用于评价恩沙替尼一线治疗ALK
          [12]
        治疗人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS时间显著长于                           阳性晚期 NSCLC 的经济性。分区生存模型由 3 个独立
        克唑替尼组（31.3个月vs. 12.7个月），且恩沙替尼组患者                    且互斥的健康状态构成，包括PFS、PD和死亡（Death）状
                                                [13]
        生活质量的改善情况较克唑替尼组更为明显 。除第                             态，详见图 1。本模型假设所有患者的初始状态均处于
        一代 ALK 抑制剂克唑替尼外，美国国立综合癌症网络                          PFS阶段，模拟期限为10年，循环周期为30 d。
        ·1480 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12                                 中国药房    2022年第33卷第12期
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