Page 50 - 《中国药房》2022年10期

温孵育，分别于0、2 h取样，按“2.8.2”项下方法处理并分 药系统，其亲脂性内核的存在增加了低水溶性分子的溶
析，计算剩余率（即孵育2 h时后Hyp-F127/TPGS供试溶 解度，并提供了控制药物释放的可能性；而亲水外壳能
液中Hyp含量相对于0 h时供试溶液中Hyp含量的百分 够保护药物免受调理素吸附的影响，防止药物与等离子
[22]
比）。上述实验重复操作 5 次。结果显示，2 h 内十二指 体成分相互作用，从而具有一定的体内长循环特性 ；
肠、空肠、回肠、结肠对Hyp基本无吸附，详见表10。 此外，较小的粒径延长了药物在血液循环中的停留时
[23]
表10 各肠段对Hyp-F127/TPGS中Hyp吸附情况（x±± 间，增强了其被细胞摄取和跨越上皮屏障的能力 。
s，n＝5） F127由聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷{poly-
肠段 剩余率/％ 肠段 剩余率/％ ethylene oxide-poly[oxy（methyl-1，2-ethanediyl）]-poly-
十二指肠 98.77±0.88 回肠 98.95±0.97 ethylene oxide]，PEO-PPO-PEO}组成，其中 PPO 是疏水
空肠 99.31±0.75 结肠 98.05±0.60
段，占嵌段共聚物的30％；PEO是亲水段，占嵌段共聚物
2.8.6 各肠段吸收情况 取 SD 大鼠 40 只，随机分为 的 70％。F127 具有低 CMC（0.003 1％，m/m）、优良的生
Hyp十二指肠组、Hyp空肠组、Hyp回肠组、Hyp结肠组、 物相容性和令人满意的安全性，是理想的胶束载体 [5，24] 。
Hyp-F127/TPGS 十二指肠组、Hyp-F127/TPGS 空肠组、 然而，因F127相对亲水的特性，对P-gp外排泵的影响很
Hyp-F127/TPGS回肠组、Hyp-F127/TPGS结肠组，每组5 小，不利于药物的跨膜运送 [25－26] 。因此，为了充分利用
只。按照“2.8.3”项下方法进行操作，并每隔15 min取样 该材料的优势并克服上述缺点，由 F127 和另一种具有
1 次，共灌注 90 min，按“2.8.2”项下方法进行处理并分 生物修饰性的亲脂性共聚物组成的混合胶束值得进一
[19]
析。参照质量法 ，按下式计算药物吸收速率常数（Ka ）和 步研究。TPGS 作为一种有效的生物反应调节剂，能够
v
Cout V out 抑制 P-gp 外排泵，减少药物从细胞流出，增强药物通过
药物表观吸收系数（Papp ）：Ka＝（1－ × ）× ，
2
[27]
Cin V in π L 细胞屏障的能力 。但有研究指出，TPGS的CMC相对
Cout V out 较高（0.02％，m/m），这可能导致 TPGS 胶束在血浆中解
－v×ln（ × ）
[28]
Cin V in 离 。同时，本课题组结合预实验和相关研究报道发
Papp＝ [式中，V in和 V out分别为灌入和
2πrL 现，当 F127 比例较高时，胶束 CMC 相对较低，更为稳
定 [27，29] 。 因 此 ，本 研 究 首 先 采 用 薄 膜 分 散 法 制 备
收集的供试溶液体积（mL），v为灌流速度（0.2 mL/min），Cin
和 Cout 分别为供试溶液和流出液中药物的质量浓度 Hyp-F127/TPGS，通过 PB 实验设计联合 BBD 实验设计
（μg/mL）；L和r分别为被灌流肠段的长度（cm）和横截面 优化得胶束最优制备工艺为：F127-TPGS质量比2 ∶ 1、水
半径（cm）]。采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析， 化时间 2 h、Hyp 投药量 9 mg。3 次验证实验结果表明，
数据以 x±s 表示，采用单因素方差分析比较组间差异， Hyp-F127/TPGS的EE为（87.20±0.99）％，DL为（5.02±
P＜0.05表示差异具有统计学意义。 1.20）％，与预测值相近，证明该制备工艺稳定、可行。按
结果显示，Hyp 和 Hyp-F127/TPGS 在整个肠段均有 上述工艺所制 Hyp-F127/TPGS 粒径小、形态完整、分布
吸收，且在十二指肠、空肠吸收较好。制备成纳米胶束 均匀且能缓慢释放药物。
[30]
后，Hyp-F127/TPGS 在各肠段的 Ka 和 Papp 均显著高于 郝旭亮等 研究表明，Hyp在大鼠胃肠部均有吸收，
Hyp（P＜0.05或P＜0.01），其中空肠为Hyp-F127/TPGS的 但在肠部吸收效果更好。基于此，本研究采用大鼠在体
主要吸收部位。结果见表11。 单向肠灌流模型，以更好地模拟体内肠道环境，避免胃
表11 Hyp和Hyp-F127/TPGS在不同肠段的吸收参数 内容物排出及消化管运动的影响，较好地反映药物在小
[31]
（x±±s，n＝5） 肠内吸收情况 。由实验结果可知，Hyp-F127/TPGS 在
Hyp Hyp-F127/TPGS 肠灌流液中稳定性良好，且在各肠段无吸附现象。和
肠段
－2
－2
－2
－2
Ka/（×10 /min） Papp/（×10 cm/min） Ka/（×10 /min） Papp/（×10 cm/min） Hyp 对照品相比，Hyp-F127/TPGS 的 Ka和 Papp均显著升
十二指肠 8.80±0.52 1.36±0.04 10.01±0.22 a 1.80±0.06 a 高；主要吸收部位由十二指肠变为空肠。同时，结合前
空肠 8.19±0.42 1.16±0.25 11.83±1.08 a 2.01±0.04 a
回肠 5.07±0.55 0.90±0.04 9.80±0.33 a 1.69±0.56 b 期体外释放研究结果表明，Hyp-F127/TPGS体外释放缓
结肠 5.59±0.65 0.61±0.06 8.44±1.86 a 1.40±0.04 a 慢且肠吸收较高，说明制备成混合胶束后，Hyp 能被胃
a：与Hyp比较，P＜0.01；b：与Hyp比较，P＜0.05 肠壁摄取，吸收有所提高，可为 Hyp 制剂的进一步研发
3 讨论 提供实验数据和理论基础。但本研究仅考察了肠壁对
口服是最为常见的给药方式，肠吸收是其主要吸收 Hyp 吸收的影响，因冲洗了肠道内容物，对于肠道菌群
途径 。以往的研究结果表明，Hyp 作为黄酮苷类成分 的影响尚有待验证。因此，本课题组正在进行肠道菌群
[20]
在各肠段均有吸收，如 Li 等 研究发现，Hyp 在小鼠体 对Hyp吸收的影响研究，以更好地阐明Hyp-F127/TPGS
[21]
内的口服药动学特征为达峰时间短，绝对口服生物利用 的体内过程；此外，本课题组在后续研究中会进一步考
度仅为 1.2％，提示口服吸收差，推测其原因可能与 Hyp 察大鼠灌胃Hyp-F127/TPGS后的生物利用度，以验证制
自身结构及其吸收过程有关。纳米胶束是一种新型给 剂的合理性。

·1196 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 10 中国药房 2022年第33卷第10期