Page 128 - 《中国药房》2022年2期
P. 128
用 有研究显示，TAAR1 受体与多种神经系统疾病有 Ca 内流，非选择性 ADRB 拮抗剂噻吗洛尔既可以阻断
2+
关，如T1AM与TAAR1受体的结合，可有助于改善小鼠 去甲肾上腺素引起的 Ca 内流，同时又可以逆转 T1AM
2+
2+
的学习记忆能力 [2，40] 。阿尔茨海默病的发病机制有多种 引起的Ca 内流，提示T1AM可能是通过作用于ADRB2
假说，大脑内嗅皮层中β淀粉样蛋白异常聚集是其中的 使细胞内 Ca 内流增加，从而调节细胞离子稳态 。
[42]
2+
一种假说，该蛋白的异常聚集可抑制海马区长时程增 2.2 T1AM 作用于瞬时受体电位通道调节细胞离子稳
[41]
强，使学习记忆能力受损 。在一项使用野生型小鼠和 态，减少炎症介质释放
阿尔茨海默病模型小鼠内嗅皮层切片进行的电生理实 瞬时受体电位通道是一类跨膜非选择性阳离子通
验中，学者们分别或联合灌注了β淀粉样蛋白、T1AM、 道，包括 28 个成员。TRPM8 和瞬时受体电位香草酸亚
TAAR1激动剂RO5166017、TAAR1拮抗剂EPPTB，结果 型 1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）均对
显示，T1AM 恢复了模型小鼠内嗅皮层的长时程增强， 温 度 敏 感 ，其 中 TRPM8 可 在 低 于 28 ℃ 时 被 激 活 ，
TAAR1 拮抗剂 EPPTB 消除了 T1AM 的上述作用，而 TRPV1 则可在高于 43 ℃时被激活 [43－45] 。有研究指出，
TAAR1 激动剂 RO5166017 则模拟了 T1AM 的上述效 T1AM 可 通 过 激 活 TRPM8 来 增 加 人 结 膜 上 皮 细 胞
应，表明T1AM可通过激活TAAR1而阻止β淀粉样蛋白 IOBA-NHC 中的 Ca 内流；此外，其还可抑制 TRPV1 激
2+
异常聚集所诱导的神经细胞功能障碍 。此外，由于 动剂辣椒素引起的 Ca 内流和白细胞介素 6 释放，在调
[2]
2+
T1AM结构与T3相似，T3可以透过血脑和脊髓屏障，提 [44]
节细胞离子稳态的同时减少炎症介质的释放 。Khajavi
示 T1AM 也可能会透过血脑和脊髓屏障而进入脑脊液
等 通过IOBA-NHC细胞实验证实，在适度降温和给予
[46]
和神经组织。有研究证实，T1AM可作用于TAAR1以减
TRPM8激动剂icilin的条件下，T1AM可增加IOBA-NHC
[40]
少脊髓神经细胞凋亡，减轻脊髓损伤 。由于此前有 2+
细胞的Ca 内流，而TRPM8阻滞剂BCTC可阻断这种作
[37]
研究表明，T1AM 对甲状腺激素受体没有作用 ，但对
用。T1AM 可模拟 TRPM8 激动剂 icilin 的作用，引起细
TAAR1有较高的亲和力和激活作用，因此推测线粒体介
2+
胞 Ca 内流的增加；此外，TRPM8 阻滞剂 BCTC 可逆转
导的凋亡是TAAR1下游的一种潜在机制。一项以脊髓
[45]
2+
T1AM 引起的 Ca 内流 。该细胞实验证实，在适度降
损伤模型大鼠为对象的研究显示，T1AM 组脊髓损伤
2+
温的条件下，T1AM可激活TRPM8，从而增加Ca 内流，
模型大鼠的运动功能评分显著高于对照组和 T1AM+
并调节细胞离子稳态；T1AM可逆转TRPV1激动剂辣椒
TAAR1 拮抗剂组（P＜0.05），提示 T1AM 对神经功能具
素引起的Ca 内流，抑制TRPV1激活所引起的白细胞介
2+
有一定的保护作用，有利于脊髓损伤后大鼠运动功能的
素6释放；T1AM可模拟TRPV1特异性受体拮抗剂辣椒
恢复；同时，TAAR1 拮抗剂组大鼠的运动功能与对照组
平的阻断作用，提示T1AM可能是通过抑制TRPV1信号
相似，说明 T1AM 的上述作用可能是通过 TAAR1 来介
通路导致白细胞介素6释放减少。
导的。该研究还通过TUNEL实验证实了T1AM参与并
2.3 T1AM作用于5-HTR1B调节体温
减少了神经细胞的凋亡 。综上所述，T1AM 可以通过
[40]
5-HTR1B 主要通过调节 5-羟色胺等神经递质的释
介导TAAR1而减少神经细胞凋亡，从而保护神经细胞，
放进而影响神经细胞的兴奋性，其主要分布在纹状体，
促进神经功能的恢复。
其次在下丘脑、黑质、垂体等部位。5-HTR1B和TAAR1
2+
2.1.3 T1AM 作用于 ADRB 增加细胞内 Ca 内流，调节
可作为体温调节信号在下丘脑共表达，前者主要参与抑
细胞离子稳态 ADRB 是 T1AM 的另一受体，T1AM 可
[47]
通过ADRB2增加人结膜上皮细胞IOBA-NHC中Ca 的 郁样行为和厌食症的发生 。由于 5-HTR1B 和 TAAR1
2+
[42]
内流，从而调节细胞离子稳态 。Dinter 等 通过过表 的表达谱重叠，而 T1AM 可激活 TAAR1 受体，因此
[42]
达 ADRB 的人胚胎肾细胞 HEK293 证实，异丙肾上腺素 Bräunig 等 [48] 利 用 5-HTR1B 过 表 达 人 胚 胎 肾 细 胞
可通过作用于ADRB而激活兴奋性G蛋白的信号转导， HEK293 进行实验探讨 T1AM 是否可以激活 5-HTR1B，
使得cAMP积累增加；在异丙肾上腺素基础上加用低浓 结果提示，T1AM 可通过激活 5-HTR1B，偶联抑制性 G
－8
度（10 ～10 －7 mol/L）的 T1AM，可明显增强 ADRB2 介 蛋白，从而使细胞内 cAMP 积累减少。然而，该学者利
导的兴奋性 G 蛋白信号转导和 cAMP 积累效应，而对 用 5-HTR1B 和 TAAR1 同时过表达的人胚胎肾细胞
ADRB1介导的兴奋性G蛋白信号转导无影响；此外，在 HEK293进行研究发现，T1AM仅通过激活TAAR1而偶
异丙肾上腺素基础上加用高浓度（10 ～10 －4 mol/L）的 联兴奋性 G 蛋白，但不激活 5-HTR1B，这可能是因为
－5
T1AM，其cAMP积累效应强于单用异丙肾上腺素，但弱 T1AM 与 TAAR1 有更高的亲和力。因此，Bräunig 等 [48]
于异丙肾上腺素加用低浓度T1AM，该现象可能与高浓 推测，在给予 TAAR1 基因敲除小鼠 T1AM 后，小鼠的体
度 T1AM 激活了抑制性 G 蛋白信号转导有关。另有研 温仍会下降，这可能是T1AM作用于5-HTR1B所产生的
究发现，T1AM可增加人结膜上皮细胞IOBA-NHC中的 体温调节作用。
·246 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 2 中国药房 2022年第33卷第2期
