Page 127 - 《中国药房》2022年2期

现状，本文在介绍T1AM结构、功能、生物合成途径的基
础上，对其作用受体、通路及药理学效应进行综述，以期
为心血管、代谢性疾病及神经系统疾病提供新的治疗
药物。 K + -ATP K + -ATP
1 T1AM的结构、功能及生物合成途径
在结构上，T1AM 与甲状腺激素有相同的碳骨架，
而T1AM不存在含羧酸基团的丙氨酸侧链，仅在芳环上
[21]
保留了 1 个碘原子 。在功能上，外源性 T1AM 的一些 凋亡
药理学效应（如调节心脏功能、产热等）与3，5，3′-三碘甲
状腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T3）或甲状腺功能
亢进相反，而其他作用（如代谢调节）则为协同。由于
2+
+
K -ATP：腺苷三磷酸敏感性钾信号通路；Ca ：钙离子；TRPM8：瞬
T1AM 的结构与甲状腺激素类似，学者们最初推测 时受体电位通道 M8；MAPK：促分裂原活化的蛋白激酶；cAMP：环磷
T1AM 产生于甲状腺：首先，甲状腺激素借助碘化钠同 酸腺苷；TH：甲状腺素；PKC：蛋白激酶 C；AMPK：腺苷一磷酸活化蛋
向转运蛋白和甲状腺过氧化物酶，经脱羧和脱碘反应合 白激酶；ACC：乙酰辅酶 A 羧化酶；Akt：蛋白激酶 B；FoxO1：叉头转录
因子 O1；Glut1：葡萄糖转运蛋白 1；PKA：蛋白激酶 A；P：磷酸化；
成衍生物；随后，该衍生物通过芳香族 L-氨基酸脱羧酶
31
SER ：31位丝氨酸
介导而合成 T1AM 。但最近一项研究证明，功能性 L- 图1 T1AM的作用受体及通路汇总
[22]
[23]
氨基酸脱羧酶缺失的患者体内血清 T1AM 水平正常 。
TAAR1和ADRB [31－35] 。
上述研究提示，T1AM在合成过程中很有可能不需要借
2.1.1 T1AM作用于TAAR1产生心脏负性变时、变力作
助 L-氨基酸脱羧酶。此外，学者们还发现，与甲状腺素
用 TAAR有9种不同的亚型，在多种组织中广泛表达，
一起孵育的大鼠甲状腺细胞FRTL-5不能产生T1AM ；
[24]
其中 TAAR1 是单胺类神经递质传递的重要调节器，因
而在与 T3 一起孵育的大鼠心肌细胞 H9c2 中检出了
其具有调节单胺类神经递质传递的作用，其激动剂在心
[25]
T1AM 。学者们在临床工作中发现，接受甲状腺切除
[35]
血管、神经系统等疾病治疗领域中有一定的潜力 。由
和放射性碘治疗的患者的血清 T1AM 水平高于健康个
于T1AM与TAAR1的高亲和力，学者们初始认为T1AM
体，推测T1AM可能是在甲状腺外由甲状腺素代谢物产
仅通过作用于 TAAR1 来介导小鼠体温下降 。但随后
[5]
[26]
生的 。一项利用甲状腺切除小鼠的实验证实，T1AM
学者们通过 TAAR1 基因敲除小鼠证实，在给予 T1AM
可在肠道中合成：肠道中的甲状腺素经鸟氨酸脱羧酶和
后，TAAR1 基因敲除小鼠的体温仍会下降，表明 T1AM
[27]
3 种脱碘酶亚型介导、催化，从而合成 T1AM 。然而，
[1]
对小鼠体温的调节还可通过作用于其他受体来实现 。
该实验的给药方式是腹腔注射，而甲状腺切除后患者接 另有利用 C57BL/6J 小鼠及 Wistar 大鼠的研究表明，
收替代治疗的方式是口服，两者给药途径不同，所以该
T1AM 可通过激活 TAAR1 或其他 TAAR 亚型来减少心
实验的结论存在一定争议，但其仍能在一定程度上证实 输出量、主动脉压、冠脉流量，并可剂量依赖性地减慢心
T1AM是在甲状腺以外的器官中合成的。 率 [1，36 － 38] 。在成年雄性 C57BL/6J 小鼠实验中，给予
2 外源性 T1AM 的作用受体、通路及其药理学 T1AM 后，小鼠心率立即下降，并于持续 6～8 h 后逐渐
效应 恢复正常 。在离体大鼠心脏灌流实验中，20～38 μmol/L
[1]
T1AM主要分布于啮齿动物体内，包括血清、大脑、 的T1AM可使大鼠心输出量立即降低，其中38 μmol/L的
心、肝、肾、胃、肺及骨骼肌，且其在组织中的分布浓度远 T1AM可使大鼠10 min内的心输出量较对照组降低63％、
高于在血清中的浓度 ；同时，T1AM也分布于人类的血 心率降低 50％，且 20 μmol/L 及以下剂量的 T1AM 不会
[25]
液、大脑中 。为探究其作用机制及成药性，学者们通 造成大鼠心动过缓 。学者们在Wistar大鼠Langendorff
[25]
[1]
过给予外源性 T1AM 在细胞及动物水平上开展了相关 离体心脏灌流实验中发现，T1AM能够引起大鼠心输出
研究。T1AM的作用受体及通路汇总见图1。 量、主动脉压、冠脉流量和心率下降，并且上述作用具有
2.1 T1AM作用于G蛋白偶联受体影响心脏、神经细胞 剂量依赖性；该研究结果还提示，T1AM 可能是通过激
和细胞离子稳态 活 TAAR1 来介导这一心脏效应 。有一项针对慢性心
[37]
G 蛋白偶联受体是 T1AM 的作用靶点之一，也是细 力衰竭患者的临床研究结果显示，其血清T1AM水平明
胞信号转导领域一类重要的蛋白质分子，可对生物体 显增高，且增高水平与左室射血分数降低相关，提示
的生长发育、生殖、摄食、代谢以及行为等起到调控作 T1AM对心脏有直接的负向调节作用 。
[39]
用 [28 － 30] 。T1AM 可直接作用于 G 蛋白偶联受体中的 2.1.2 T1AM 作用于 TAAR1 受体产生神经细胞保护作

中国药房 2022年第33卷第2期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 2 ·245 ·