Page 77 - 《中国药房》2021年24期
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[9]
        并伴有出血症状；纳入标准与 Gudbrandsdottir 等 报道                 与DXM治疗后的缓解率及缓解后复发患者的生存曲线
                                                                                  [9]
        的Ⅲ期临床试验一致，所有患者按相应治疗路径（图 1）                         来源于 Gudbrandsdottir 等 报道的Ⅲ期临床试验数据。
        接受治疗：对照组患者接受DXM治疗，用法用量为每日                          由于患者在不同时间点的复发率并不相同，本研究使用
        40 mg，连续使用4 d，间隔3 d，以4周为1个周期，最多治                   标准参数拟合法对采用RTX+DXM或DXM治疗后复发
        疗6个周期。干预组患者在此基础上联用RTX，用法用                          患者的生存曲线进行拟合，通过计算在不同周期下随时
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        量为 375 mg/m ，每周 1 次，共治疗 4 周。两组患者若一                 间变化的复发率来计算转移概率。脾切除术治疗后患
        线治疗失败（血小板计数没有得到有效控制或仍有出血                           者的平均缓解率和缓解后复发患者的生存曲线来源于
        症状），转而进行脾切除术治疗，若手术治疗后复发可接                          Wang 等 在我国开展的单中心临床试验。地西他滨治
                                                                  [12]
                          2
        受地西他滨3.5 mg/m 治疗，每天1次，以3 d为1个周期，                   疗后患者的缓解率来源于 Zhou 等 在我国开展的一项
                                                                                         [13]
        共治疗3个周期，每个周期之间间隔4周。                                多中心前瞻性临床试验。考虑到Markov模型的无记忆
                                                           性，故为了避免模型过于复杂，本研究使用恒定的转移
                          失败             复发
         对照组       DXM           脾切除术           地西他滨       概率即指数函数拟合的方式对后续治疗后复发患者的
                                                           生存曲线进行拟合。此外，由于上述临床研究中公布的
                          失败             复发                严重不良反应比例较低（1％～2％），故不良反应的发生
         干预组      DXM+RTX        脾切除术           地西他滨
                                                           未包括在本研究模型的计算中。
                  图1 成人慢性ITP的治疗路径                              对于两组经一线治疗后复发患者的KM曲线，本研
         Fig 1 Treatment pathways of chronic ITP in adults  究采用参数分布进行拟合，备选的参数分布有指数分
                                                           布 、weibull 分 布 、log-logistics 分 布 、log-normal 分 布 、
        1.2  模型设计
                                                           gompertz 分布、广义 gamma 分布等。本研究首先使用
            采用Markov模型模拟患者的治疗过程。本研究设
                                                           Engauge Digitizer 12.0软件在复发患者的生存曲线上取
        置模型循环周期与 DXM 的用药周期一致，即 4 周。考
                                                           点，然后使用 R 3.6.0 软件对其进行重构，最后再根据赤
                           [9]
        虑到Gudbrandsdottir等 研究纳入的患者主要是60岁左
                                                           池信息准则（Akaike information criterion，AIC）、贝叶斯
        右的中老年人，根据 2019 年中国 60 岁人群预期寿命
                                                           信息准则（Bayesian information criterion，BIC）和视觉检
                 [11]
       （21.06年） ，本研究设定模型时限为20年，约为终身时
                                                           验的结果选择最优拟合分布。结果显示，log-normal 的
        限。结局指标选用的是质量调整生命年（quality-adjusted
                                                           AIC和BIC值最小，是DXM+RTX组生存曲线的最优分
        life year，QALY）。模型一共包括 8 个状态，即新诊断
                                                           布。对于DXM组生存曲线，虽然gompertz是最优分布，
        ITP、药物治疗后缓解、药物治疗后复发（脾切除术）、手
        术治疗后缓解、手术治疗后复发（地西他滨）、地西他滨                          但是由于gompertz在计算时会产生逻辑错误，因此本研
        治疗后缓解、观察以及死亡，Markov 模型示意图见图                        究选用拟合优度仅次于 gompertz 分布且与之相近的
        2。由图2可见，患者经治疗缓解后则停留在缓解状态，                          log-normal分布。考虑到Markov模型的无记忆性，为避
        无缓解则转而进行下一步治疗；若患者接受地西他滨治                           免模型过于复杂，本研究统一采用指数分布对两组患者
        疗后再复发则进入观察状态，此时患者面临较高的出血                           经后续治疗（包括脾切除术和地西他滨治疗）后复发的
        风险。                                                生存曲线进行拟合外推。生存曲线最优分布选择及参
                                                           数取值见表1。
                                                                  表1   生存曲线最优分布选择及参数取值
              新诊断ITP        药物治疗后          药物治疗后复发
             （DXM/RTX）        缓解           （脾切除术）          Tab 1  Selection of optimal distribution and parame-
                                                                  ter values of survival curve
                                                            生存曲线           最优分布         λ/μ         γ/δ
               观察             死亡
                                                            DXM            log-normal    2.08       2.10
                                                            DXM+RTX        log-normal    2.82       2.18
                                                            脾切除术           指数分布         －5.57
            地西他滨治疗后        手术治疗后复发          手术治疗后           地西他滨           指数分布         －3.27
               缓解           （地西他滨）           缓解
                                                           1.3.2  死亡率     本模型中采用的死亡率包括全因死亡
               图2 ITP患者的Markov模型示意图                        率和伴有出血风险的死亡率，只有观察状态和复发状态
        Fig 2 Schematic diagram of Markov model of ITP pa-  中采用伴有出血风险的死亡率，其余状态中的死亡率均
              tients                                       采用全因死亡率。全因死亡率来自 2019 年中国人群的
                                                                  [14]
        1.3  参数来源                                          寿命表 ；伴有出血风险的死亡率根据流行病学调查结
                                                                                       [15]
        1.3.1  临床效果     模型中涉及的效果参数主要包括缓                    果，假设其是全因死亡率的1.5倍 。
        解率和复发率，均来源于对应的临床试验。RTX+DXM                         1.3.3  成本    成本的确认需要根据所选择的研究角度


        中国药房    2021年第32卷第24期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24  ·3015 ·
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