Page 116 - 《中国药房》2021年24期
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氧化应激。当心肌缺血时，机体内氧化与抗氧化作用失                            ROS会导致线粒体功能障碍、DNA损伤，从而诱导细胞
        衡，导致心肌细胞中 ROS 累积，且血清中的肌酸激酶同                         凋亡 ；钙超载和炎症反应亦可诱导心肌细胞凋亡 ；在
                                                                                                       [25]
                                                                [36]
        工酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶和丙二醛等含量上升，从而                           心肌细胞缺血的条件下，由巨噬细胞释放的肿瘤坏死因
        抑制内在抗氧化系统；而且，ROS 容易与细胞磷脂和蛋                          子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可进一步促进 ROS
                                                                                                  [37]
        白质反应，引起脂质过氧化反应和硫醇基氧化反应，从                            的产生，导致细胞凋亡，引发心肌功能障碍 。双苯吡
        而导致膜超微结构的改变和一系列细胞蛋白质的功能                             酮类化合物 mangiferin 可阻断 TNF-α、血清脂肪酶等多
        性紊乱   [19－20] 。心肌再灌注时，ROS因氧供应的突然恢复                  种诱导因子的表达，也能抑制 TNF-α诱导的脂质过氧
        而大量增加，心肌细胞无法恢复氧化还原平衡，过量的                            化，从而抑制细胞凋亡。
        ROS可直接损伤细胞成分[包括脂蛋白和脱氧核糖核酸                               急性心肌缺血可降低沉默信息调节因子 1（sirtuin
        （deoxyribonucleic acid，DNA）等]和线粒体功能，直接影             type 1，SIRT1）蛋白的表达水平，增加 TNF 受体相关因
                                        [21]
        响能量代谢，最终导致心肌功能丧失 。超氧化物歧化                            子 6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）和 ROS 的
        酶（superoxide dismutase，SOD）是减少甚至消除 ROS 的            含量，因而SIRT1的降低和TRAF6的激活均被认为是造
                                                                                  [38]
        重要抗氧化酶之一，具有清除有害氧自由基的能力                     [22－23] 。  成细胞凋亡的原因之一 。有研究指出，通过激活
        SOD活性降低会导致氧自由基过量，使生物系统中超氧                           SIRT1- ROS-TRAF6信号通路中的SIRT1可减少心肌缺
                                                                    [39]
        阴离子和过氧化氢累积，从而产生羟基自由基，导致脂                            血性损伤 。双苯吡酮类化合物mangiferin可显著增加
        质过氧化，造成心肌细胞的进一步损伤                [24－26] 。          SIRT1 和腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶的表达，从而增加
            自由基清除剂和抗氧化剂可以防止心肌缺血/再灌                          过氧化氢酶体增殖物激活受体和转录因子蛋白的表达，
        注引起的心脏损伤 。双苯吡酮类化合物具有较强的                             减少p66蛋白的表达，进而增强细胞的抗氧化能力，减少
                         [27]
                                                                                        [40]
        抗氧化活性，是很好的自由基清除剂和抗氧化剂，其对                            氧化应激和高糖诱导的细胞凋亡 。
                                                            3.2.2  调控Bcl-2和p53基因表达         原癌基因Bcl-2和抑
        超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢的清除能力与其浓
                                                            癌基因 p53 可调节细胞的凋亡过程。Bcl-2 是一种可以
        度呈正相关      [28－30] ；同时，双苯吡酮类化合物还可抑制心
                                                            通过增强细胞抗氧化功能并抑制 ROS 分泌来阻止细胞
        肌组织中脂质过氧化物的产生，可作为有效的氧化酶抑
                                                            凋亡的生存基因；p53基因是一种能够抑制Bcl-2表达并
        制剂，并能够以这种方式减少心肌缺血过程中超氧化物
                                                            促进细胞凋亡的转录因子，可提高促凋亡蛋白Bax的表
        自由基的产生，还能够加快心肌缺血后的功能恢复，该
                                                                                                         [41]
                                                            达，在缺氧导致的细胞凋亡过程中起到决定性作用 。
                                                  [31]
        机制可能与其苯环上连有大量的游离羟基有关 。从
                                                            当心肌缺血缺氧时，Bcl-2基因家族编码蛋白Bax、Bak聚
        知母中分离出来的双苯吡酮类化合物芒果苷（mangife-
                                                            集到线粒体上，导致线粒体外膜形成孔道、线粒体膜通
                                             [32]
        rin）是一种具有强大治疗活性的抗氧化剂 ，其可通过
                                                            透性转换孔打开，线粒体基质可以通过线粒体膜通透性
        将自身的羟基氢原子转移至ROS，与ROS的未配对电子
                                                            转换孔与细胞质进行离子交换，使跨膜电位下降，引起
        结合，改变ROS的化学结构，抑制ROS对心血管系统的
                                                            线粒体肿胀，导致外膜压力过高而破裂，释放出线粒体
        损伤，从而对异丙肾上腺素诱导的心脏再灌注损伤模型
                                                            内细胞色素 C 等促凋亡因子，与凋亡蛋白酶激活因子 1
        大鼠发挥心脏保护作用 。从穿心草中提取分离出来
                             [33]
                                                            结合以激活胱天蛋白酶 9（caspase-9），后者引发的 cas-
        的 1-羟基-3，5-二甲氧基双苯吡酮（1-hydroxy-3，5-dime-
                                                            pase级联反应将进一步诱导细胞凋亡（图2） 。研究表
                                                                                                  [42]
        thoxyxanthone）、1，3，5-三羟基双苯吡酮（1，3，5-trihy-
                                                            明，双苯吡酮类化合物 mangiferin 可以显著降低因心肌
        droxyxanthone）、1-甲氧基-3，5-二羟基双苯吡酮（1-me-
                                                            缺血/再灌注而导致的心肌细胞中Bcl-2的下调和p53的
        thoxy-3，5-dihydroxyxanthone）等双苯吡酮类化合物对局
                                                                                 [42]
                                                            上调，从而保护心肌细胞 。
        部缺血/再灌注导致的心律失常有显著的改善作用，并且
        能提高心肌细胞的存活率，减少因缺氧/再氧化而导致的
                         [14]
        乳酸脱氢酶的释放 。从川东獐牙菜中提取的双苯吡
        酮类化合物雏菊叶龙胆酮（bellidifolin）能够在再灌注期
        间有效加快大鼠心脏功能的恢复，减少大鼠离体心脏中
                                                 [15]
        肌酸激酶的释放，并且能显著缩小心肌梗死面积 。
                                                              Bcl-2基因家族编码蛋白（Bax、Bak） 钙离子  钠离子  氢离子  凋亡蛋白酶激活因子1
        3.2 抑制心肌细胞凋亡                                           线粒体通透性转换孔打开    线粒体基质   细胞色素C等促凋亡因子    caspase-9
        3.2.1  抑制氧化诱导的细胞凋亡             心肌细胞凋亡可造                      图2 线粒体参与细胞凋亡的机制
        成大量心肌细胞损失和心肌功能障碍，甚至引发心肌纤                            3.3 促进线粒体自噬
        维化，导致心肌不可逆损伤，是心肌缺血损伤的主要形                                心肌细胞的正常代谢非常依赖于线粒体产生的腺
          [34]
        式 。抑制心肌细胞凋亡可明显减少心肌梗死，改善心                            苷三磷酸，因此与许多其他类型的细胞相比，心肌细胞
                            [35]
        肌收缩功能，保护心肌 。当氧化应激过度时，大量的                            对线粒体的功能障碍更敏感 。线粒体自噬是一种选
                                                                                     [43]
        ·3050 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24                                 中国药房    2021年第32卷第24期
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