Page 120 - 《中国药房》2021年24期
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异鼠李素抗肿瘤作用机制的研究进展                                          Δ


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        赵方舒 ，侯 林，杨 颖，尹怡铭，王晓晴，倪雯婷，孙允红，李保宏，田景振（山东中医药大学药学院，济南
               ＊
        250355）

        中图分类号 R979.1          文献标志码 A          文章编号 1001-0408（2021）24-3054-06
        DOI   10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.19

        摘   要   目的：为异鼠李素的进一步研究和新药开发提供依据。方法：收集文献，就近年来异鼠李素抗肿瘤活性相关作用机制的
        研究进展进行综述。结果与结论：异鼠李素是一种黄酮类化合物，其抗肿瘤作用机制主要包括阻断肿瘤细胞的细胞周期（S期阻
        滞、G2/M期阻滞及G0/G1期阻滞）、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、诱导活性氧的产生、增强抗肿瘤药物活性、抑制
        致癌基因表达或增加抑癌基因表达等，可通过调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、Ras/丝裂原激活蛋白
        激酶、Wnt/β-联蛋白等信号通路发挥抗肿瘤作用。但目前大部分研究还停留在体外细胞实验阶段，研究人员应尽快建立动物模型
        对相关作用机制进行体内实验验证，同时需对异鼠李素的成药性进行分析，以加快该化合物的新药开发进程。
        关键词 异鼠李素；抗肿瘤；作用机制；进展


            恶性肿瘤是世界各国普遍关注的一项公共卫生问                           必需的蛋白，主要在S期和G2期表达 。Wang等 使用
                                                                                           [13]
                                                                                                      [14]
        题。近年来，我国的恶性肿瘤防治负担较重，亟需探索                            异鼠李素处理人晚期胰腺癌 PANC-1 细胞后，发现处于
        更为有效、安全的抗肿瘤药物 。目前，多种黄酮类成分                           S 期的细胞显著增多，处于 G1期的细胞显著减少，其机
                                  [1]
                                                  [2]
        已被证实可在体内外发挥抗肿瘤活性，如芦丁 、槲皮                            制可能是由于异鼠李素增加了 PANC-1 细胞中 Cdk2 蛋
                   [4]
           [3]
        素 、山柰酚 等。异鼠李素即 3，5，7-三羟基-2-（4-羟                     白的表达，促进了S期的启动，同时降低了细胞内cyclin A
        基-3-甲氧基苯基）苯并吡喃-4-酮（结构式见图 1），也称                      的表达，抑制了DNA的复制，进而抑制S期的进展，最终
        为3′-O-甲基槲皮素，是一种黄酮类化合物，是槲皮素的                         将细胞阻滞在 S 期。在这一过程中，Ras/丝裂原激活蛋
        直接代谢物，其大量存在于水果、蔬菜和茶中，也广泛存                           白激酶（MAPK）信号通路下游级联蛋白丝裂原激活蛋
        在于沙棘、银杏叶和槐米等多种中药材中                   [5－7] 。研究表     白激酶激酶（MEK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷
        明，异鼠李素能抑制各种类型的肿瘤，包括宫颈癌、胃                            酸化水平明显降低，而Ras蛋白的表达水平无变化，说明
        癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌等           [8－12] 。基于此，笔者收集相关          异鼠李素可能通过调控 Ras/MAPK 信号通路来实现
        文献，就近年来异鼠李素抗肿瘤活性相关作用机制的研                            PANC-1细胞的S期阻滞。Luan等 将含异鼠李素的小
                                                                                          [11]
        究进展进行了综述，以期为该成分的进一步研究和新药                            鼠血清作用于人 HCT116 和 SW480 两种结肠癌细胞后
        开发提供依据。                                             发现，异鼠李素可通过诱导细胞S期阻滞来抑制这两种
                                         OH                                              [15]
                                                            结肠癌细胞的生长。此外，Wu 等 研究了异鼠李素和
                     HO       O                             异鼠李素-3-葡萄糖醛酸苷对人乳腺癌 MCF-7 细胞的
                                         OCH3
                                                            抑制活性，结果发现，二者均可通过S期阻滞、减少处于
                                  OH
                                                            G2/M 期和 G0/G1期的细胞数量来抑制肿瘤细胞的增殖，
                          OH  O
                       图1   异鼠李素结构式                         且异鼠李素的阻滞作用强于异鼠李素-3-葡萄糖醛酸苷。
                                                            1.2  G2/M期阻滞
        1 阻滞肿瘤细胞的细胞周期
                                                                研究表明，异鼠李素对多种肿瘤细胞有 G2/M 期阻
        1.1 S期阻滞
                                                            滞的作用    [16－21] 。与 G2/M 期有关的蛋白有 cyclin A、cyc-
            研究表明，周期蛋白依赖性激酶（Cdks）可与周期蛋
                                                            lin B1、Cdk1、Cdk2、细胞分裂周期蛋白 25 同源蛋白 C
        白（cyclin）结合形成异二聚体，该异二聚体可推动细胞
                                                           （Cdc25C）、酪氨酸激酶Wee1等，其中Wee1可催化Cdk1
        周期的进展。其中，Cdk2/cyclin E复合物对驱动细胞从
                                                            上 Y15 位点的特异性磷酸化，使 Cdk1 失活；而 Cdc25C
        G1期向S期跃迁起着关键作用。cyclin A是DNA复制所
                                                            可使该位点去磷酸化，从而抵消Wee1对Cdk1的抑制作
            Δ 基金项目：山东省自然科学基金资助项目（No.ZR2019QH-               用 ；Cdc25C 还可在 M 期启动阶段进入细胞核，激活
                                                              [16]
        007）；山东省重点研发计划（重大科技创新工程）项目（No.2020-                 Cdk1/cyclin B1 异二聚体，进而启动有丝分裂 。Choi
                                                                                                    [17]
        CXGC010505）；山东省中医药科技项目（No.2020M009）                   [18]
                                                            等 研究表明，用异鼠李素处理人肝癌 Hep3B 细胞后，
            ＊硕士研究生。研究方向：中药新药研发。E-mail：zfs13176019640@
                                                            细胞内cyclin A、cyclin B1的表达显著减少，Cdks抑制因
        163.com
                                                            子 p21 蛋白的表达显著增加，且通过免疫共沉淀实验发
            # 通信作者：教授，博士生导师。研究方向：中药新药研发与中药
        抗病毒。E-mail：tianjingzhen@163.com                     现 p21 可分别与 Cdk2、细胞分裂周期蛋白 2（Cdc2）结合

        ·3054 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 24                                 中国药房    2021年第32卷第24期
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