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导致心脏重构。研究表明，心力衰竭模型大鼠心肌细胞                            游，轴上各mRNA及蛋白表达降低；Que加入后，其提高
        基础收缩力、舒张力及Ca 浓度均降低，AngⅡ刺激的心                         ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴上各mRNA及蛋白的表达能力
                              2+
        肌细胞功能和Ca 浓度反应明显减弱 。心脏中的正性                           降低，多数指标差异无统计学意义（P＞0.05），从轴下游
                                        [14]
                       2+
                           2+
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        肌力是通过细胞内 Ca 的变化调节的，即 Ca 浓度变化                        验证了 Que 可通过该信号轴调节心肌收缩蛋白。本研
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        介导了心肌的兴奋-收缩偶联机制，而Ca 的浓度变化与                          究 在 沉 默 ACE2 基 因 及 Mas 受 体 阻 断 后 加 入 Que，
        PLB、SERCA2a、NCX 蛋白密切相关 。发生心力衰竭                      ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴上各mRNA及蛋白表达仍有所
                                        [15]
        以后，AT1R 数量的改变、AngⅡ-AT1R 介导的 Ca 浓度                   增加。分析原因，一是由于细胞未全部转染成功仅为部
                                                   2+
        变化及信号转导的改变等因素导致心脏对 AngⅡ刺激                           分阻断；二是 Que 可能通过其他途径发挥作用，但此推
        的收缩反应发生改变。AngⅡ通过AT1R与几种酪氨酸                          测仍需进一步研究证实。
        激酶相互作用，AT1R 介导的 AT1 通路因细胞类型不同                           本研究通过阻断ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴的不同部
        而不同，加剧Ca 稳态失调，这可能是心力衰竭发生后心                          位，验证了 Que 能够改善 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴上各
                      2+
                                          [16]
        肌收缩力和舒张力效应改变的原因 。ACE2-Ang-                          mRNA及蛋白的表达，进而调控心肌收缩蛋白。但本研
        （1-7）-Mas轴在心力衰竭过程中可改变心肌收缩力。有                        究仍存在一定局限性：（1）由于样本量较小，标准差较
        研究表明，ACE2 基因缺失的小鼠心肌收缩力受损 。                          大，导致具有统计学差异的结果较少；（2）本研究为离体
                                                     [17]
        Ang-（1-7）的积聚与左心室舒张末压升高直接相关，能                        实验，重在研究 Que 通过 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴调控
                                 2 +
        增加细胞内钙电流参与 Ca 稳态和心肌收缩力的调                            心肌收缩蛋白，未检测与心肌收缩力相关的 Ca 浓度；
                                                                                                     2+
        节 [18－19] 。敲除Mas基因的小鼠心功能下降，钙电流峰值                   （3）基因沉默及药物阻断仅为部分阻断，导致结果有所
        时间延长    [20－21] 。                                   偏差。以上问题仍需进一步实验研究完善。
            Que 的生物学活性可能与 RAS 系统有关。有研究                      参考文献
        表明，Que 可通过降低 ACE 的 mRNA 表达水平，抑制                     [ 1 ]  中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协
                                             [22]
        ACE活性，从而阻断RAS系统的信号传导 。给予Que                              会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员
        处理的大鼠，其 ACE 的作用明显被抑制；给予一定浓度                              会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病
        的Que可以降低AngⅠ引起的高血压反应 。Que还可                              杂志，2018，46（10）：760-789.
                                             [23]
        改善AngⅡ诱导的原代大鼠心肌细胞及H9C2心肌细胞                          [ 2 ]  史建平，陈宝华，王旭，等.真武汤合葶苈大枣泻肺汤对肺
        株的细胞肥大       [24－25] ，抑制氧化应激，改善线粒体功能，保                   心病急性发作期血NT-proBNP影响的临床研究[J].江苏
                               [26]
        护阿霉素诱导的心脏损伤 。Que亦可抑制心肌细胞缺                                中医药，2015，47（6）：38-39.
        氧损伤从而减少心肌细胞凋亡，维持存活的心肌细胞数                            [ 3 ]  ZHANG X，CHENG H J，ZHOU P，et al. Cellular basis of
        量 [27－28] 。研究表明，Que在低浓度时抑制PLB的活性，在                       angiotensin-（1-7）-induced augmentation of left ventricular
        较高浓度时竞争性地抑制 SERCA2a 的活性，从而刺激                             functional performance in heart failure[J]. Int J Cardiol，
                                          [10]
        离体心肌细胞肌浆网的 SERCA2a 活性 。另有研究表                             2017，236：405-412.
        明，Que 的变力作用与洋地黄类似，通过抑制肌膜上的                          [ 4 ]  LU Z，CUI Y，WEI X，et al. Deficiency of PKD2L1
        Na /K -ATP 酶而增强钙瞬变，进而通过减少质膜上的                           （TRPP3） exacerbates pathological cardiac hypertrophy
              +
           +
                                                                 by augmenting NCX1-mediated mitochondrial calcium
           +
              2+
        Na /Ca 交换而抑制细胞质Ca 的排出，增强心肌细胞肌
                                  2+
                                                                 overload[J]. Cell Rep，2018，24（6）：1639-1652.
        节缩短的幅度和心肌肌丝的收缩性，从而对心肌细胞产
                                                            [ 5 ]  SAMUEL T J，ROSENBERRY R P，LEE S，et al. Correc-
        生正性肌力作用       [29－30] 。
                                                                 ting calcium dysregulation in chronic heart failure using
            本研究结果显示，在AngⅡ诱导后的心肌细胞中加
                                                                 SERCA2a gene therapy[J]. Int J Mol Sci，2018，19（4）：
        入 Que 后，细胞中 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴上各 mRNA
                                                                 1086.
        及蛋白表达增加，心肌收缩蛋白表达水平也相应发生变
                                                            [ 6 ]  TANAKA Y，HONDA T，MATSUURA K，et al. In vitro
        化，提示Que可以提高AngⅡ诱导ACE2-Ang-（1-7）-Mas
                                                                 selection and characterization of DNA aptamers specific
        轴的表达并调节心肌收缩蛋白。ACE2 基因被沉默后，                               for phospholamban[J]. J Pharmacol Exp Ther，2009，329
        ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴在上游被阻断，轴上各 mRNA                     （1）：57-63.
        及蛋白表达水平降低；Que 加入后，其提高 ACE2-Ang-                     [ 7 ]  NIE J，DUAN Q，HE M，et al. Ranolazine prevents pressure
        （1-7）-Mas 轴上各 mRNA 及蛋白表达的能力降低，多数                         overload-induced cardiac hypertrophy and heart failure by
        指标差异无统计学意义（P＞0.05），从该信号轴上游验                              restoring aberrant Na and Ca handling[J]. J Cell Physiol，
                                                                                      2+
                                                                                +
        证了 Que 可通过此轴调节心肌收缩蛋白。A779 竞争性                            2019，234（7）：11587-11601.
        地与Mas受体结合从而阻断ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴下                   [ 8 ]  KLEEMANN R，VERSCHUREN L，MORRISON M，et al.
        ·2844 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 23                                 中国药房    2021年第32卷第23期
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