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表2 恩曲替尼与其他治疗NTRK基因融合阳性NSCLC的TRK抑制剂比较
项目 恩曲替尼（entrectinib） 拉罗替尼（larotrectinib） selitrectinib（LOXO-195） 瑞波替尼（TPX-0005）
临床试验名称 ALKA-372-001 [40] LOXO-TRK-14001 [41] NCT03215511 [42－43] NCT03093116 [44]
STARTRK-1 [25] SCOUT [41]
STARTRK-2 [40] NAVIGATE [41]
临床试验阶段 Ⅰ/Ⅱ Ⅰ/Ⅱ Ⅰ 尚在开发阶段
患者数，例 54 55 31 1
用法用量 口服，600 mg，每天1次 口服，100 mg，每天2次 口服，32 mg，每天1次，逐步增加到150 mg，每天2次 口服，40 mg，每天1次，逐步增加到160 mg，每天2次
是否有靶向ROS1的TKI治疗史，例（％） 无 1（2） 无数据 1（100）
ORR（95％CI），％ 57（43，71） 75（61，85） 34 1（100）
中位PFS（95％CI），月 11.0（8.0，14.9） NR 无数据 6.0
中位反应持续时间（95％CI），月 10.0（7.1，NE） NR 无数据 无数据
OS（95％CI），％ 21.0（14.9，NE） 无数据 无数据 无数据
注：CI表示置信区间；NE表示无意义；NR表示未达到；OS表示整体存活率
4.5 其他在研TKI——瑞波替尼、selitrectinib 者中的获得性耐药机制仍有待确定。最近一项研究发
瑞波替尼（TPX-0005）是最新一代在研 ROS1/TRK/ 现，在耐恩曲替尼的ROS1基因融合阳性HCC78细胞系
ALK 抑制剂，已有研究证实其对所有已知的 ROS1 基因 中存在不同于克唑替尼耐药突变的 KRAS G12C 突变和
[49]
融合阳性耐药突变均具有潜在疗效 ，且其对 ROS1 基 扩增 ；不仅如此，恩曲替尼对已知的克唑替尼耐药突
[44]
因融合阳性NSCLC的ORR较先前的数代TRK及ROS1 变（ROS1 G2032R）细胞株也无抑制作用 [50－52] 。在研瑞
抑制剂均明显升高（表1、表2），同时也具备优秀的透脑 波替尼和selitrectinib的开发旨在克服获得性耐药突变，
[44]
性和较低的AEs发生率 。第二代TRK抑制剂selitrec- 其中瑞波替尼在临床上对ETV6-NTRK3和TRKC G623E
tinib（LOXO-195）已经进入临床试验阶段（表2），研究证 突变阳性的MASC患者的疗效迅速且显著，肿瘤可在治
[42]
实其对拉罗替尼耐药患者的ORR高达45％ ，同时其在 疗 数 天 内 出 现 明 显 消 退 [44] ；selitrectinib 对 伴 TRKA
体外低浓度下对各类NTRK基因突变亦具有较强的抑制 G595R 突 变 的 LMNA-NTRK1 阳 性 结 肠 癌 患 者 以 及
活性 。与二者比较，恩曲替尼的疗效呈现劣势，但其 ETV6-NTRK3和TRKC G623R阳性的小儿纤维肉瘤患者
[46]
高CNS活性仍是其优势。 的疗效迅速 。虽然二者已经取得了一定的临床数据，
[46]
5 结语 但仍需要更多的临床试验来评估其最佳治疗顺序，以指
目前，就复发性基因融合 NSCLC 而言，虽然 NTRK/ 导临床用药选择。
ALK/ROS1基因融合在NSCLC中的发病率不算高，但由 恩曲替尼是一种新型、可口服、具有 CNS 活性的小
于 NSCLC 的患者基数大，故笔者推测恩曲替尼的潜在 分子TKI，具有多靶点抗肿瘤作用。目前研究结果显示，
受益人群非常可观。近年来，随着第二代测序技术的使 恩曲替尼的安全性和耐受性良好，对NTRK1/2/3、ROS1、
用，越来越多的复发性基因融合患者被发现 。研究表 ALK 基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤具有良
[47]
明，ROS1基因融合阳性的NSCLC患者占所有NSCLC患 好的前期临床疗效，且不限患者年龄和肿瘤组织类型。
者的1％～2％，其全球范围内每年的新增病例有1.0万～ 恩曲替尼作为被美国 FDA 批准的第三种不限癌种的抗
[48]
1.5 万 。靶向抗肿瘤药物大量涌现，昭示着肿瘤个体 肿瘤药物，也是全球第二个上市的 TRK 抑制剂，具有多
化、精细化治疗的时代已经到来。 靶点特性。然而，由于恩曲替尼刚上市，尚无足够的临
在已经研发上市的数代 TKI 中，第二代 ALK/ROS1 床应用数据，且其长期毒性还需进一步评估，故相关研
抑制剂色瑞替尼和第三代 ALK/ROS1 抑制剂劳拉替尼
究还有待进一步完善。与此同时，简单易行的基因融合
的临床疗效均略逊于恩曲替尼，第一代ALK/ROS1抑制
检测技术也应当尽快推行从而促进药物应用，以保证患
剂克唑替尼也因恩曲替尼的高 CNS 活性而略逊一筹。
者用药安全有效。
根据现有临床数据来看，恩曲替尼仍有望成为 ROS1 基 参考文献
因融合阳性 NSCLC 的首选一线治疗药物。对于 NTRK
[ 1 ] 熊小玲，刘杰，朱丽萍，等. 2010－2014 年江西省肿瘤登
基因融合阳性 NSCLC，恩曲替尼和拉罗替尼目前是其
记地区肺癌发病率及时间趋势分析[J].中华疾病控制杂
一线治疗选择。然而由于拉罗替尼是高选择性的 TRK 志，2017，21（10）：1002-1004.
抑制剂，不同于恩曲替尼的多靶点特性，拉罗替尼的 [ 2 ] GUO J，LIU Y，TIAN X，et al. Less is more in solid-domi-
AEs 发生率较恩曲替尼低，疗效也较为出色。尽管如 nant lung cancer：sublobar resection versus lobectomy for
此，恩曲替尼仍因其高CNS活性在治疗NTRK基因融合 solid-dominant stage Ⅰ A non-small-cell lung cancer：a
阳性 NSCLC 时表现出明显的疗效，但是在耐药性方面 meta-analysis study[J]. Mol Clin Oncol，2019，11（5）：465-
表现平平。单就耐药性而言，恩曲替尼的耐药突变与克 473.
唑替尼的耐药突变不同，前者在 ROS1 基因融合阳性患 [ 3 ] ROLFO C，RUIZ R，GIOVANNETTI E，et al. Entrectinib：

中国药房 2021年第32卷第18期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 18 ·2297 ·