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恩曲替尼治疗非小细胞肺癌疗效和安全性的研究进展

王嘉薇 1，2＊ ，尚 靖 （1.上海华汇拓医药科技有限公司，上海 201203；2.中国药科大学天然药物活性组分与药
2 #
效国家重点实验室，南京 210009）

中图分类号 R734.2；R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）18-2294-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.19

摘 要 目的：为恩曲替尼用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供参考。方法：根据近年来恩曲替尼的相关文献及临床试验，从
基因融合角度出发，综述恩曲替尼治疗NSCLC的疗效和安全性，并与新旧药物进行对比，评估恩曲替尼的优劣。结果与结论：恩
曲替尼在NTRK、ROS1、ALK基因融合阳性NSCLC中具有良好的客观缓解率（57％、77％、57％），在ROS1基因融合阳性NSCLC中
具有良好的中枢神经系统（CNS）活性（颅内客观缓解率55％），且所致不良事件（AEs）以1～2级居多，有望成为NSCLC的首选一
线治疗药物。与上市的数代酪氨酸激酶抑制剂比较，恩曲替尼的疗效优于第二、三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros原癌基因1
酪氨酸激酶（ROS1）抑制剂色瑞替尼、劳拉替尼，不及第一代原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂拉罗替尼；其CNS活性优于拉罗
替尼和第一代ALK/ROS1抑制剂克唑替尼；该药的AEs发生率略高于拉罗替尼。与最新一代在研ROS1/TRK/ALK抑制剂瑞波替
尼和第二代TRK抑制剂selitrectinib比较，恩曲替尼的疗效呈现劣势，但其高CNS活性仍是其优势。但由于恩曲替尼上市时间不
长，尚无足够的临床应用数据，且其长期毒性也还需进一步评估，故相关研究还有待进一步完善。
关键词 恩曲替尼；非小细胞肺癌；复发性基因融合；酪氨酸激酶抑制剂

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 基因突变或 ALK、ROS1、RET、NTRK 基因融合 。2013
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属于临床常见的呼吸系统恶性肿瘤，约占所有类型肺肿 年，NSCLC以0.1％～3.0％的发病率引起了学者的广泛
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瘤的 80％ 。近年来，随着生存环境恶化及生活压力增 关注 。尽管手术切除是治愈NSCLC的最佳手段，但是
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加，NSCLC的发病率呈逐年升高趋势，给人们的健康造 仍有25％～70％的患者会复发 ，而且对于晚期NSCLC
成了严重威胁 。虽然手术治疗是早期 NSCLC 的有效 患者来说，手术的创伤性较大，恢复较困难，复发后对患
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治疗手段，但由于 NSCLC 病情隐匿且进展迅速，多数 者的身心伤害极大。因此，迫切需要探索新的治疗方
[2]
患者确诊时已至中晚期，失去了最佳的手术时机 。近 法，以降低可切除 NSCLC 的复发风险，提高患者生
年来，NSCLC 的药物治疗已经有了显著改变，在靶向 存率。
研究方面，已经可以通过受体的单克隆抗体（mAb）或 复发性基因融合（recurrent gene fusion）是多种恶性
小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对相关突变进行抑 肿瘤的致癌驱动性因素，其中 ALK、ROS1 和 NTRK1/2/3
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制 。恩曲替尼（entrectinib）又称RXDX-101、NMS-E628 基因融合是导致多种血液和实体恶性肿瘤发生的致病
和NMS01191372，是一种具有中枢神经系统（CNS）活性 因子 。其中，ALK 基因融合在 NSCLC 中的发生率为
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的 TKI，用于临床治疗 NTRK1/2/3、ROS1 和 ALK 基因融 3％～4％，且在间变性大细胞淋巴瘤、肾细胞瘤、乳腺
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合阳性的肿瘤 。2017 年 7 月 10 日，恩曲替尼获得了美 癌、结肠直肠癌和食道癌等其他类型肿瘤中也有发
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国 FDA 孤儿药资格认证 。2019 年 2 月，恩曲替尼凭借 生 。ROS1 基因融合在 NSCLC 中的发生率为 1％～
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其良好的抗肿瘤效果和安全性，获得美国FDA优先审批 2％，其也出现在胶质母细胞瘤和胆管癌等肿瘤中 。
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资格；同年8月16日，该药被批准用于NTRK基因融合阳 NTRK1/2/3 分别编码原肌球蛋白相关激酶（TRK）A/B/C
性实体瘤和ROS1基因融合阳性的NSCLC患者 。本文 蛋白，后者在神经元发育、细胞生存和细胞增殖中发挥
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根据近年来恩曲替尼的相关文献及临床试验，从基因融 着重要作用 。同时，在乳腺癌、肺癌、结肠癌等常见肿
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合角度出发，综述了恩曲替尼治疗 NSCLC 的疗效和安 瘤中，NTRK 基因融合发生的频率小于 5％；而在唾液腺
全性，并与新旧药物进行对比，评估恩曲替尼的优劣，旨 的乳腺类似分泌癌（MASC）和分泌性乳腺癌等罕见肿
在为该药用于NSCLC的治疗提供参考。 瘤中，约 75％的患者被检出 NTRK 基因融合阳性 。复
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1 NSCLC与复发性基因融合 发性基因融合阳性肿瘤患者不仅对化疗和免疫治疗的
NSCLC 可分为鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌等组 反应比较弱，而且其肿瘤细胞还具有强侵袭性，容易出
织学亚型。有研究指出，约2/3的晚期NSCLC患者存在 现早期转移并进展为耐药。
驱动基因改变，包括 KRAS、BRAF、EGFR、MET、ERBB2 近年来，已有许多针对 ALK 和 ROS1 基因融合阳性
NSCLC 的靶向药物取得良好的临床疗效，并被列为首
＊硕士研究生。研究方向：药理学。E-mail：545901219@qq.com
选治疗药物，包括恩曲替尼、克唑替尼、阿来替尼、布加
# 通信作者：教授，博士生导师。研究方向：中药药理学。电话：
025-51190631。E-mail：shangjing21cn@cpu.edu.cn 替尼、色瑞替尼、劳拉替尼 [12－17] 。

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