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2 恩曲替尼的临床药效学和药动学特征                                 Ⅰ/Ⅱ期恩曲替尼临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、
            恩曲替尼（化学结构式见图 1）是一种选择性的、可                       STARTRK-2），其中 54 例从未接受过 TRK 靶向治疗的
        口服的、有 CNS 活性的靶向 ALK、ROS1 和 NTRK 基因融                NTRK基因融合阳性NSCLC实体瘤患者的中位无进展生
        合的TKI 。恩曲替尼可通过与腺苷三磷酸（ATP）竞争                        存期（PFS）为11.2个月，客观缓解率（ORR）为57％[4例完
               [18]
        结合位点来发挥抑制剂酶催化活性，从而达到抑制肿瘤                           全缓解（7％）、27 例部分缓解（50％）]；10 例 NTRK 基因
        细胞的治疗目的，可用于治疗 NTRK1/2/3、ROS1 和 ALK                 融合阳性 NSCLC 患者的 ORR 为 70％[1 例完全缓解
        基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤，并且其抗肿                           （10％）、6 例部分缓解（60％）]；在 68 例 NTRK 基因融合
        瘤活性已经在小鼠、人类肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模                           阳性 NSCLC 实体瘤且至少接受过 1 剂恩曲替尼治疗的
        型中被证实     [19－21] 。                                患者中，大多数患者出现 1～2 级治疗相关不良事件
                                                           （AEs），32.4％的患者出现 3 级 AEs，2.9％的患者出现 4
                                                           级AEs，无患者出现5级AEs，其中4.4％的患者因AEs而
                                                           停用恩曲替尼，39.7％的患者下调了剂量。
                                                           3.2 ROS1基因融合阳性NSCLC
                                                               两项Ⅰ期临床试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）
                                                           共收录了14例ROS1基因融合阳性的肿瘤患者，其中13
                                                           例 NSCLC、1 例黑色素瘤，患者入组前均未接受过靶向
                   图1 恩曲替尼的化学结构式                           ROS1 的 TKI 治疗。结果显示，上述患者的 ORR 为
        2.1 临床前药效学                                         86％，12例客观缓解（包括11例NSCLC），其中2例完全
            在体外实验中，低浓度恩曲替尼就对TRKA/B/C、间                     缓解（均是 NSCLC）。13 例 NSCLC 患者中，有 1 例患者
        变性淋巴瘤激酶（ALK）和 c-ros 原癌基因 1 酪氨酸激酶                   的 PFS 超过 2 年 3 个月，且仍在服药中；有 1 例患者接受
       （ROS1）表现出强效抑制作用，对 TRKA/B/C 的半数抑                     过程序性细胞死亡蛋白1抑制剂的四线治疗，获得外周
        制浓度（IC 50 ）分别为0.002 00、0.000 57和0.001 10 μmol/L，   部分缓解和脑内完全缓解 。
                                                                                 [27]
        对 ALK 的 IC50 为 0.019 μmol/L，对 ROS1 的 IC50 为 0.007      Drilon 等 研究发现，53 例来自 3 项Ⅰ/Ⅱ期临床试
                                                                       [29]
        μmol/L [21－23] 。临床前研究显示，恩曲替尼对NTRK1/2/3、            验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）的 ROS1
        ROS1和ALK基因融合阳性的多种肿瘤细胞生长具有显                         基因融合阳性 NSCLC 患者经恩曲替尼治疗后，其 ORR
        著的抑制作用      [19－20，24] 。                           为 77％[3 例完全缓解（6％）、38 例部分缓解（72％）]，中
        2.2  药动学                                           位随访时间为 15.5 个月，中位缓解持续时间为 24.6 个
            在 STARTRK-1 试验中，对于 NTRK1/2/3、ROS1 或            月；在 41 例病情缓解的患者中，55％的患者的缓解持续
        ALK基因融合阳性的成人实体瘤患者，在连续每天给予                          时间超过 12 个月。同时，该研究还指出，在 134 例安全
        不同剂量恩曲替尼（100、200和400 mg/m）的条件下，受                   性评估人群（年龄≥18 岁的局部晚期或转移性 ROS1 基
                                           2
        试者体内药物的系统暴露量呈正比例增加，并在给药 1                          因融合阳性 NSCLC 成年患者）中，有 79 例（59％）出现
                    [25]
        周内达到稳态 。有研究报道，恩曲替尼空腹给药达峰                           1～2 级 AEs，46 例（34％）出现 3～4 级 AEs，15 例（11％）
        时间为 2～4 h，进食后滞后 3 h       [20，26] ，血浆半衰期为 20～      发生 5 级 AEs（同一患者可能出现多次 AEs），没有与治
           [27]
        22 h ，与血浆蛋白高度结合（血浆蛋白结合率约99.5％），                    疗相关的死亡发生 。
                                                                           [29]
        并且很容易通过血脑屏障           [19－20] 。在代谢方面，恩曲替尼          3.3  ALK基因融合阳性NSCLC
        主要经细胞色素 P450 （CYP）3A4 酶代谢（约 76％），少量                    目前关于 ALK 基因融合阳性肿瘤的数据仅限于Ⅰ
                                   [20]
        由 CYP2C9 和 CYP1C19 酶代谢 ；主要通过粪便排出                   期临床试验，且针对 NSCLC 患者的结果尚未公布。
       （83％），而尿排出量极少（3％） 。                                 Drilon 等 研究发现，7 例 ALK 基因融合阳性的实体瘤
                                  [4]
                                                                   [27]
        3 恩曲替尼对不同类型NSCLC的治疗作用                              （包括 4 例 NSCLC）患者经恩曲替尼治疗后，其 ORR 为
        3.1 NTRK基因融合阳性NSCLC                                57％，中位反应持续时间为7.4个月，PFS为8.3个月。但
            NTRK基因融合导致变异TRK融合蛋白产生，进而                       恩曲替尼在ALK基因融合阳性NSCLC中的进一步疗效
        诱导 TRK 受体二聚化、磷酸化，并且激活磷脂酰肌醇 3                       仍不确定。
        激酶（PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酶Cγ                     3.4 脑转移NSCLC
       （PLCγ）等通路，引发永久性的信号级联反应，从而驱动                             脑转移是肺癌患者最易发生且最致命的并发症和
                                             [20]
        NTRK基因融合阳性肿瘤细胞的扩散和生长 。                             死亡原因。有研究指出，多达 36％的 ROS1 基因融合阳
            Paz-Ares 等 评价了恩曲替尼对 NTRK 基因融合阳                 性 NSCLC 患者在诊断为晚期时被发现伴有脑转移，而
                     [28]
        性NSCLC实体瘤的综合疗效和安全性，其研究包括3项                         未见脑转移的患者随着病情的进展也可能发生颅内转


        中国药房    2021年第32卷第18期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 18  ·2295 ·
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