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移 。恩曲替尼作为新一代广谱抗肿瘤药物，能够有效                            4.2 第二代ALK/ROS1抑制剂——色瑞替尼
          [29]
        透过血脑屏障，在CNS中达到很高的浓度，在小鼠、大鼠                              色瑞替尼是一种口服选择性ALK/ROS1抑制剂，对
                                     [21]
        和犬中的血脑浓度比为 0.4～2.2 。Paz-Ares 等 研究                   ROS1基因融合阳性的Ba/F3细胞株和HCC78细胞株的
                                                  [28]
        显示，在 6 例使用恩曲替尼的 NTRK 基因融合阳性伴                        IC50分别为 180、50 nmol/L，具有良好的透脑性 。在一
                                                                                                    [33]
        CNS疾病的NSCLC患者中，4例（67％）出现颅内应答（2                      项纳入 32 例 ROS1 基因融合阳性 NSCLC 患者的Ⅱ期临
        例完全应答、2 例部分应答），1 例病情稳定，1 例无法评                       床试验（表 1）中，色瑞替尼的 ORR 为 62％，中位 PFS 为
                         [29]
        估。此外，Drilon 等 研究发现，在 20 例使用恩曲替尼                     9.3个月 ，其疗效略弱于恩曲替尼。8例脑转移患者经
                                                                   [33]
        的ROS1基因融合阳性NSCLC患者中，11例患者（55％）                      色 瑞 替 尼 治 疗 后 ，有 5 例 患 者 颅 内 疾 病 控 制 正 常
        出现颅内缓解（4例完全缓解、7例部分缓解），中位颅内                         （63％） ，说明其 CNS 活性亦不如恩曲替尼。不仅如
                                                                  [33]
        反应持续时间为12.9个月，PFS为7.7个月；在长期随访                       此，色瑞替尼致AEs也较为严重，包括腹泻（78％）、恶心
        中，虽然多数患者发生了AEs，但基本都为轻度，以消化
                                                           （59％）和厌食（56％），而且 3 级以上严重 AEs 的发生率
        不良、头晕、便秘最为常见。
                                                                    [33]
                                                            高达 37％ 。在耐药性方面，已有研究证明，色瑞替尼
        4   恩曲替尼治疗 NSCLC 的优劣——与其他 TKI
                                                                                              [39]
                                                            对已发生耐药突变的恶性肿瘤没有疗效 。
        比较                                                  4.3 第三代ALK/ROS1抑制剂——劳拉替尼
        4.1 第一代ALK/ROS1抑制剂——克唑替尼                                劳拉替尼是第三代ALK/ROS1抑制剂，对未接受和
            克唑替尼是一种 ATP 竞争性的靶向 ALK、ROS1 和
                                                                                                 [34]
                                                            接受过TKI患者的ORR分别为62％和35％ （表1），其
        肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，目前
                                                            疗效略逊于恩曲替尼；但临床试验证明，劳拉替尼对
        用于治疗 ALK 基因融合阳性的局部晚期或转移性
                                                            ALK G1202R 突变有效（恩曲替尼无效），并被美国 FDA
        NSCLC 和 ROS1 基 因 融 合 阳 性 的 晚 期 转 移 性
                                                                                                   [34]
                                                            批准用于接受过ALK抑制剂治疗有效的患者 。
        NSCLC 。在克唑替尼Ⅰ期 PROFILE 1001 临床试验
               [30]
                                                            4.4  第一代TRK抑制剂——拉罗替尼
        （表 1）中，ROS1 基因融合阳性 NSCLC 患者的疾病控制
                                                                拉罗替尼是第一代 TRK 抑制剂，目前被美国 FDA
        率为 90％，中位 PFS 为 19.2 个月，12 个月的 ORR 为
                                                            批准与恩曲替尼一起用于NTRK基因融合阳性肺癌患者
        72％，总生存率为85％        [14，32] 。
                                                            的一线治疗。在一项包含 55 例 NTRK 基因融合阳性
            虽然克唑替尼和恩曲替尼都是美国 FDA 批准作为
                                                            NSCLC 患者的研究中，拉罗替尼的 ORR 为 75％，其中
        ROS1基因融合阳性NSCLC的一线药物，二者的疗效相
                                                            22％完全缓解。不仅如此，拉罗替尼还表现出更高的肿
        差不大，但是由于恩曲替尼的血脑浓度比明显高于克唑
        替尼（血脑浓度比为0.002 6 ），故前者是脑转移患者的                       瘤无关应答率（75％），但肺癌特异性应答率与恩曲替尼
                                [36]
                 [30]
        首选药物 ；同时，有研究表明，对于ALK基因融合阳性                          相近（表 2）   [41，45] 。对于基线有 CNS 转移的 ROS1 基因融
        肺癌患者，恩曲替尼作为一线治疗药物更有望改善患者                            合阳性 NSCLC 患者，拉罗替尼和恩曲替尼的颅内疗效
        的颅内预后      [37－38] 。不仅如此，在已知的耐药性方面，恩                也具有可比性，其中前者 ORR 为 60％，后者 ORR 为
        曲替尼对最常见的耐药 ROS1 基因突变没有活性，包括                         55％ [41，45] 。在安全性方面，由于拉罗替尼是高选择性的
        gatekeeper L2026M 突变和溶剂前沿 G2032R、D2033N             TRK 抑制剂，而恩曲替尼是一种多靶点激酶抑制剂，因
        突变  [19，21] ；而克唑替尼对较多的耐药ROS1基因突变有活                  此不可避免地会抑制NTRK以外的通路，从而引起较多
        性，包括 S1986Y/F、L2026M、G2032R、D2033N、L2155S           的AEs。与拉罗替尼相比，恩曲替尼因AEs引起的剂量
                                                                                         [42]
        突变 。                                                减少率（27％）和停药率（4％）更高 。
            [30]
                         表1   恩曲替尼与其他治疗ROS1基因融合阳性NSCLC的ROS1抑制剂比较
         项目                 恩曲替尼（entrectinib） 克唑替尼（crizotinib） 色瑞替尼（ceritinib）  劳拉替尼（lorlatinib）  瑞波替尼（TPX-0005）
         临床试验名称             ALKA-372-001 [31]  PROFILE 1001 [32]  NCT01964157 [33]  NCT01970865 [34]  TRIDENT-1 [35]
                            STARTRK-1 [25，31]
                            STARTRK-2 [31]
         临床试验阶段             Ⅰ/Ⅱ期       Ⅰ/Ⅱ期       Ⅱ期               Ⅰ/Ⅱ期              Ⅰ期
         患者数，例              53         53         32               69                33
         用法用量               口服，600 mg，每天1次 口服，250 mg，每天2次 口服，750 mg，每天1次  口服，100 mg，每天1次  口服，40 mg，每天1次，逐步增加到200 mg，每天2次
         是否有靶向ROS1的TKI治疗史，例（％） 无       无          2（6）             62（90）            18（55）
                                                  未接受过TKI（n＝30）全部（n＝32） 未接受过TKI（n＝21）接受过TKI（n＝40）未接受过TKI（n＝10） 接受过TKI（n＝18）
         ORR（95％CI），％       77（64，88）  72（58，83）
                                                  67（48，81）  62（45，77） 62（38，82）  35（21，52）  90（56，100）  28（10，54）
         中位PFS（95％CI），月     19.0（12.2，36.6）  19.3（15.2，39.1）  19.3（1，37）  9.3（0，22） 21.0（4.2，31.9）  8.5（4.7，15.2）  无数据
         中位反应持续时间（95％CI），月  24.6（11.4，34.8）  24.7（15.2，45.3）  21.0（17，25）  25.3（7.5，31.9）  13.8（9.7，NR）  NR（5.5，14.9）  10.2
         OS（95％CI），％        NE（15.1，NE）  51.4（29.3，NR）  24.0（5，43）
            注：CI表示置信区间；NE表示无意义；NR表示未达到；OS表示整体存活率


        ·2296 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 18                                 中国药房    2021年第32卷第18期
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