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信号通路，诱导顺铂耐药的人胃癌 SGC7901/DDP 细胞                     p53 和 p21 蛋白的表达以及下调 p-糖蛋白（P-gp）的表达
        发生自噬，进而抑制该胃癌细胞的生长                 [71－72] 。目前，在    有关。
        乳腺癌领域也有较多的关于葫芦素 B 与自噬关系的研                              综上所述，葫芦素B对多种恶性肿瘤具有广谱的抗
                      [73]
        究。例如 Ren 等 研究发现，葫芦素 B 能引起乳腺癌                       肿瘤作用，其作用机制主要是通过调控 JAK/STAT3、
        MCF-7细胞自噬空泡的形成，并上调LC3-Ⅱ和自噬调控                       MARK、PI3K/Akt、Notch、Wnt、CIP2A/PP2A、integrin-
        蛋白（Beclin-1）的表达，从而表现出显著的抗肿瘤作                       HER2、Hippo-YAP、VEGF/FAK/MMP-9 等信号通路，发
                       [74]
        用。又如黄擎擎 研究发现，葫芦素 B 除抑制乳腺癌                          挥抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、抑制细
        MCF-7 细胞增殖和诱导其凋亡外，还可明显升高 LC3-                      胞迁移和侵袭、抗血管生成、破坏细胞骨架、改变表观遗
        Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，降低 p62 蛋白表达水平，提示葫芦素                     传、诱导自噬、诱导细胞衰老等作用。此外，葫芦素B的
                                                    [75]
        B可能引起乳腺癌细胞发生自噬。此外，Kurman等 研                        抗肿瘤作用往往涉及多个肿瘤表型，是一种多靶点、多
        究发现，葫芦素B与顺铂联用可通过PI3K/Akt/mTOR信                     途径的抗肿瘤药物，其对信号通路的效应具有肿瘤差异
        号通路诱导膀胱癌细胞的自噬，进而抑制细胞增殖。由                           性。值得注意的是，葫芦素B还可以有效改善肿瘤细胞
        此可见，葫芦素B诱导的自噬到底对肿瘤起保护性作用                           对阿霉素、吉非替尼和紫杉醇等药物的耐药现象，与临
        还是抑制性作用，与肿瘤的种类有关。                                  床常用的抗肿瘤药物如顺铂、多西他赛、吉西他滨等联
        9 诱导细胞衰老                                           合使用也可极大地提高治疗效果。由此表明，葫芦素B
            在癌症发展过程中，衰老是阻止肿瘤发生的有力屏                         是一种具有极大潜力的抗肿瘤天然化合物，值得进一步
        障，因此，诱导癌细胞衰老，或通过药物干预衰老，已成                          的开发和研究。
        为目前研究领域的热点 。端粒是位于染色体末端的                            参考文献
                             [76]
        核蛋白结构，其功能是维持基因组的稳定性，端粒的丢                           [ 1 ]  RANJAN A，FOFARIA N M，KIM S H，et al. Modulation
        失也与体内的衰老过程相关 。端粒酶是一种负责延                                 of signal transduction pathways by natural compounds in
                                 [77]
        长端粒的酶，抑制其活性可使端粒变短，从而导致细胞                                cancer[J]. Chin J Nat Med，2015，13（10）：730-742.
                                                           [ 2 ]  GUPTA P，SRIVASTAVA S K. Inhibition of integrin-HER2
        不再分裂，进而使细胞及器官进入衰老状态，因此，抑制
                                                                signaling by cucurbitacin B leads to in vitro and in vivo
                                                  [78]
        端粒酶可作为癌症的治疗靶点。Duangmano 等 研究
                                                                breast tumor growth suppression[J]. Oncotarget，2014，5
        表明，葫芦素B可抑制3种乳腺癌细胞的生长，其作用机
                                                                （7）：1812-1828.
        制可能与下调人类端粒酶逆转录酶（hTERT）和c-Myc的
                                                           [ 3 ]  CAI Y，FANG X，HE C，et al. Cucurbitacins：a systematic
        表达有关。另外，葫芦素B联合Withanone（一种环氧甾
                                                                review of the phytochemistry and anticancer activity[J].
        体内酯）可通过上调核纤层蛋白 A/C（Lamin A/C）、视网                        Am J Chin Med，2015，43（7）：1331-1350.
        膜细胞瘤抑癌蛋白（RB）、分子伴侣（mortalin）和 p53 等                 [ 4 ]  ALGHASHAM A A. Cucurbitacins：a promising target for
                                               [79]
        蛋白的表达，进而诱导非小细胞肺癌细胞衰老 。                                  cancer therapy[J]. Int J Health Sci，2013，7（1）：77-89.
        10 改善肿瘤耐药                                          [ 5 ]  LEE D H，IWANSKI G B，THOENNISSEN N H. Cucur-
            近年来，虽然抗肿瘤药物极大提高了癌症患者的生                              bitacin：ancient compound shedding new light on cancer
        存时间，但肿瘤细胞对化疗或靶向药物的耐药也已成为                                treatment[J]. Scientific World Journal，2010，10：413-418.
        普遍现象，而耐药又会导致肿瘤复发 。相关研究发                            [ 6 ]  KALIMUTHU S，GANGADARAN P，OH J M，et al. A
                                         [80]
        现，葫芦素 B 能逆转耐阿霉素乳腺癌 MCF-7 细胞的耐                           new tyrosine kinase inhibitor K905-0266 inhibits prolifera-
        药，其作用机制可能与抑制CIP2A从而增强PP2A活性有                            tion and sphere formation of glioblastoma cancer cells[J].
                                                                J Drug Target，2020，28（9）：933-938.
        关 [81－82] 。还有研究报道，葫芦素 B 可通过诱导 EGFR 溶
                                                           [ 7 ]  GUANIZO A C，FERNANDO C D，GARAMA D J，et al.
        酶体降解和下调CIP2A/PP2A/Akt信号通路来抑制吉非
                                                                STAT3：a multifaceted oncoprotein[J]. Growth Factors，
        替尼耐药肺癌细胞的生长和侵袭              [83－84] 。与此不同的是，
                                                                2018，36（1/2）：1-14.
        曾超朋 研究发现，葫芦素B抑制吉非替尼耐药肺癌细
              [85]
                                                           [ 8 ]  KHAN N，JAJEH F，KHAN M I，et al. Sestrin-3 modula-
        胞增殖的作用机制与抑制 JAK2/STAT3 信号转导通路                           tion is essential for therapeutic efficacy of cucurbitacin B
        有关。另有研究发现，葫芦素 B 还可通过抑制 CIP2A/                           in lung cancer cells[J]. Carcinogenesis，2017，38（2）：184-
        PP2A/mTORC1 信号通路，抑制顺铂耐药胃癌细胞的增                           195.
        殖，并诱导 caspase 依赖性细胞凋亡和自噬               [71 － 72] 。Qu  [ 9 ]  谭立君，张大昕，闫志钧，等.葫芦素B对卵巢癌细胞SKOV3
        等 研究发现，葫芦素B可诱导紫杉醇耐药卵巢癌细胞                                的生长抑制作用[J].肿瘤学杂志，2017，23（7）：598-601.
          [86]
        的周期阻滞，进而促进该细胞凋亡，其作用机制与增强                           [10]  黄琛.葫芦素 B 对于结肠癌细胞生长与增殖抑制作用的


        中国药房    2021年第32卷第17期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17  ·2167 ·
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