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作用，在复杂的多步骤恶性肿瘤进展过程中扮演着重要                           3 诱导细胞凋亡
            [13]
        角色 。Gupta 等 研究发现，葫芦素 B 可通过 integrin-                   细胞凋亡和细胞增殖是维持机体细胞数量动态平
                       [2]
        人表皮生长因子受体 2（HER2）信号通路抑制乳腺癌细                        衡的基本机制。细胞凋亡减少是恶性肿瘤的标志之一，
        胞生长。Shang 等 研究发现，葫芦素 B 可通过上调磷                      因此细胞凋亡也成为目前抗肿瘤治疗的常见靶点。
                        [14]
        酸酶-张力蛋白基因（PTEN），抑制Akt信号通路的激活，                      Zhang等 指出，葫芦素B可通过抑制STAT3的磷酸化，
                                                                   [28]
                                             [15]
        从而抑制神经母细胞瘤细胞增殖。Aribi等 研究发现，                        诱导胰腺癌细胞凋亡。何臣等 研究发现，葫芦素B可
                                                                                      [29]
        葫芦素B联合多西他赛或吉西他滨，可显著抑制乳腺癌                           抑制STAT3信号通路的活化，下调Bcl-2蛋白表达，从而
        细胞增殖，降低乳腺癌异种移植瘤模型裸鼠的肿瘤体                            诱导肺癌H1975细胞凋亡。Yar Saglam等 将葫芦素B
                                                                                                [30]
                        [16]
        积。El-Senduny等 使用葫芦素B对卵巢癌细胞进行预                      与吉非替尼联合作用于结直肠癌细胞，发现可显著抑制
        处理，发现其可通过上调活性氧簇（ROS）水平，下调细                         细胞生长并诱导细胞凋亡，其作用机制与调节EGFR和
        胞 外 调 节 蛋 白 激 酶 1/2（pERK1/2）和 磷 酸 化 STAT3          JAK/STAT 信号通路相关。Ding 等 指出，葫芦素 B 联
                                                                                          [31]
       （p-STAT3）水平，显著增加顺铂对卵巢癌细胞的毒性，从                       合三氧化二砷诱导淋巴瘤Ramos细胞凋亡，其作用与抑
        而抑制细胞的增殖。本课题组也研究发现，葫芦素B联                           制该细胞中 STAT3 的磷酸化有关。MAPK 信号通路是
        合索拉非尼可通过抑制STAT3磷酸化，进而发挥协同抗                         参与细胞增殖、分化和凋亡的重要通路，p38MAPK、
        肝癌细胞生长的效应 。此外，本课题组还发现，葫芦                           ERK和c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK家族的重要
                           [17]
        素 B 可以抑制 CD133+HepG2 肝癌干细胞样细胞的生                    成员 。相关研究表明，葫芦素 B 可通过影响 STAT3 和
                                                               [32]
        长，其作用机制是通过下调 STAT3 磷酸化，进而抑制细                       MAPK 信号通路，诱导神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞和
                                                   [18]
        胞周期蛋白B1（Cyclin B1）、CDK1和CD133的表达 。                 白血病K562细胞凋亡        [33－34] 。还有研究发现，葫芦素B可
        2 阻滞细胞周期                                           通过影响PI3K和MAPK信号通路，诱导细胞凋亡，最终
                                                                                              [36]
                                                                                      [35]
            细胞周期是细胞生命活动的基本过程，所有体细胞                         抑制非小细胞肺癌细胞的生长 。冯杰 研究发现，葫
        均通过细胞周期进程决定的有丝分裂过程来进行增                             芦素 B 联合奥沙利铂可协同抑制结直肠癌细胞的增殖
        殖 。靶向细胞周期，使细胞阻滞在某一时相从而阻断                           并诱导其凋亡，其作用机制与抑制Akt/mTOR信号通路，
          [19]
        细胞增殖，是目前肿瘤治疗的研究热点。研究表明，葫                           下调Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白（Bax）比值以及上调凋亡相
                                                                                          [37]
        芦素B可以通过抑制STAT3活性，阻滞多种肿瘤细胞（如                        关蛋白表达有关。除此之外，Qin等 研究发现，葫芦素
        胰腺癌 Panc-1、Miapca-2 细胞，白血病 K562 细胞，喉癌              B可通过CIP2A/PP2A/Akt信号通路，诱导胶质瘤细胞凋
                                                                           [38]
        Hep-2细胞以及乳腺癌SKBR-3、MCF-7细胞）进入G2/M                  亡。Klungsaeng 等 研究发现，葫芦素 B 可通过黏附灶
        期 [3，20－21] 。但也有部分研究指出，葫芦素B阻滞细胞周期                  激酶（FAK）及其下游 PI3K/Akt 信号通路，促进胆管癌
                                                                                            [39]
                                               [22]
        的作用机制不依赖于 STAT3。例如 Yasuda 等 研究发                    KKU-100 CCA 细胞凋亡。Dakeng 等 研究发现，葫芦
        现，葫芦素B对STAT3活性无影响，但可降低Cyclin B1、                   素 B 可阻断 Wnt 信号通路并增加聚腺苷二磷酸核糖聚
        细胞分裂周期蛋白 25C（CDC25C）的表达，激活胱天蛋                      合酶（PARP）的裂解，从而诱导乳腺癌细胞凋亡。Bakar                 [40]
        白酶（caspase）活性，进而诱导结直肠癌细胞G2期阻滞和                     研究发现，葫芦素 B 联合伊马替尼，可通过抑制基质金
        凋亡。Guo 等 研究发现，葫芦素 B 不影响 STAT3 的激                   属蛋白酶2（MMP-2）表达，诱导乳腺癌MCF-7细胞和结
                    [23]
        活，而是通过激活细胞周期检测点激酶1-CDC25C-周期                       直肠癌SW480细胞的凋亡。还有研究报道，葫芦素B可
        蛋白依赖性激酶 1（Chk1-CDC25C-Cdk1）和 p53-14-3-             显著诱导胃癌、骨肉瘤、前列腺癌细胞的凋亡                    [41－43] 。以
        3-σ信号通路，将肺癌细胞阻滞于G2/M期。据报道，其他                       上研究表明，葫芦素B可诱导多种肿瘤细胞发生细胞凋
        信号通路也参与了葫芦素 B 阻滞肿瘤细胞周期的作                           亡，并且其调控细胞凋亡的分子机制较为复杂。
        用。例如 Dandawate 等 研究发现，葫芦素 B 可通过抑                   4 抑制细胞迁移和侵袭
                            [24]
        制Notch信号通路，诱导G2/M期细胞周期阻滞。另有研                           肿瘤细胞向周围组织和血管的迁移和侵袭是肿瘤
        究表明，葫芦素B将细胞周期阻滞于不同时相的效应还                           转移的第一步，而肿瘤转移又是导致癌症患者死亡的主
        与肿瘤细胞的类型有关。例如 Chan 等 和 Zhang 等                [26]  要原因，因此寻求可以有效抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的
                                          [25]
                                                                                        [44]
        研究发现，葫芦素 B 可分别诱导肝癌 BEL-7402 细胞和                    治疗药物具有重要意义。Chai等 和周彤等 均研究发
                                                                                                 [45]
                                       [27]
        HepG2细胞发生S期阻滞；而Gao等 研究发现，葫芦素                       现，葫芦素B可通过Hippo-YAP信号通路发挥抑制结直
        B 可使前列腺癌细胞发生 Sub-G0/G1期阻滞。这些研究                     肠细胞增殖和侵袭的作用。Shukla等 观察到葫芦素B
                                                                                            [46]
        为葫芦素B的抗肿瘤作用机制提供了新的靶点，同时也                           对转移性非小细胞肺癌表现出很强的抗迁移、抗侵袭能
        表明其阻滞细胞周期的作用和对信号通路的影响可因                            力和显著的抑制肿瘤血管生成的作用，其机制可能与
        具体肿瘤或肿瘤细胞系的不同而有所差异。                                Wnt/β-联蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路有关。Zhang等         [42]


        中国药房    2021年第32卷第17期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17  ·2165 ·
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