Page 128 - 2021年17期
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研究发现，葫芦素B可通过调控MAPK、JAK2/STAT3信                      坏，并推测葫芦素B可能是除紫杉类药物和长春碱类药
        号通路进而抑制 MMP-2 和 MMP-9 活性，最终抑制骨肉                     物以外的第三类以微管为靶点的药物。还有研究发现，
                               [47]
        瘤细胞的迁移。喻婷婷等 研究发现，葫芦素B抑制骨                            葫芦素 B 可引起胶质母细胞瘤细胞和肺癌细胞发生明
        肉瘤细胞侵袭的机制可能与抑制Akt信号通路的活性和                           显的形态学变化，并破坏这两种细胞的肌动蛋白和微
                                                [48]
        上皮间质转化（EMT）的发生有关。Gupta 等 研究发                        管，从而破坏细胞骨架         [60－61] 。另外，Yang等 研究发现，
                                                                                                 [62]
        现，葫芦素 B 可通过抑制 HER2 介导的 EMT，从而抑制                     葫芦素B可诱导多发性骨髓瘤细胞的丝切蛋白（cofilin）
        乳腺癌脑转移。Luo 等 报道，葫芦素 B 可通过 FAK 途                     去磷酸化，使肌动蛋白的解聚活性增强，从而破坏细胞
                            [49]
                                                  [50]
        径抑制ROS依赖的乳腺癌细胞转移。Promkan等 研究                        骨架。由此可见，葫芦素 B 可破坏多种肿瘤细胞的骨
        发现，葫芦素 B 可抑制乳腺癌 1 号基因（BRCA1）缺陷型                     架，并且具有开发为第三类抗微管重聚合类抗肿瘤药物
                                           [51]
        乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。梁菁 研究发现，葫                            的潜力。
        芦素B可有效抑制乳腺癌细胞黏附、迁移、侵袭，其机制                           7 改变表观遗传
        可能与抑制波形蛋白/F-肌动蛋白/FAK/黏着斑蛋白（Vi-                          表观遗传是指独立于DNA序列的遗传分子决定因
        mentin/F-actin/FAK/Vinculin）的 表 达 和 RAC1/CDC42/     素，其特征包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA
        RhoA的信号转导有关。                                        和染色质结构 。近年来研究发现，包括启动子异常甲
                                                                        [63]
        5 抗血管生成                                             基化在内的表观遗传变化在人类恶性肿瘤发生发展中
                                                                        [64]
                                                                                  [65]
            肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血                          具有重要作用 。Mao 等 研究发现，葫芦素 B 可通过
        管内皮基质降解、内皮细胞的移行、增殖和管道化分支                            激活B细胞易位基因（BTG3），抑制结肠癌细胞增殖并诱
                                                                              [66]
        形成血管环和形成新的基底膜等步骤，而肿瘤细胞和内                            导其凋亡。Shukla 等 研究发现，葫芦素 B 可通过抑制
        皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全                             DNA 甲 基 转 移 酶（DNMT）和 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶
        过程 。肿瘤缺氧是许多癌症的共同特征，其中缺氧诱                           （HDAC）活性，激活肿瘤抑癌基因（TSG），并下调致癌基
            [52]
        导因子 1（HIF-1）可刺激血管内皮生长因子（VEGF）等                      因c-Myc、K-RAS以及肿瘤启动子基因（TPG）。Dittharot
        促血管生成基因的表达，进而刺激新生血管生成以增加                            等 也发现，葫芦素 B 可使 c-Myc、Cyclin D1 和生存素
                                                              [67]
        向缺氧肿瘤组织的血供，所以缺氧和HIF对血管生成的                          （survivin）的启动子发生甲基化，并下调其表达，从而抑
                     [53]
        调控至关重要 。由于肿瘤血管生成可进一步引起肿                             制乳腺癌细胞增殖。由此说明，葫芦素B可通过诱导致
        瘤的生长和转移，因此抗血管生成也是抗肿瘤的重要靶                            癌基因启动子甲基化等一系列表观遗传修饰来改变肿
        点。Piao 等 在体外研究中发现，葫芦素 B 可显著抑制                       瘤相关基因的表达，最终抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤
                  [54]
        人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖、迁移和小管生成；                         细胞凋亡。
        进一步在鸡胚绒毛膜尿囊膜实验中发现，葫芦素B可阻                            8 诱导自噬
        断血管生成，且其抗血管生成机制与抑制VEGF受体的                               细胞自噬是指细胞在外界环境因素的影响下，利用
                          [55]
        活性有关。Sinha 等 研究发现，葫芦素 B 可通过下调                       溶酶体降解自身受损、变性或衰老的大分子物质以及细
        VEGF/FAK/MMP-9 信号通路抑制高转移性乳腺癌细胞                      胞器的自我消化过程。研究发现，自噬在肿瘤中发挥着
        的迁移和血管形成。此外，Touihri-Barakati 等 研究发                 “双刃剑”的作用：一方面自噬限制了氧化应激、慢性组
                                                [56]
        现，葫芦素 B 不仅可抑制人胶质母细胞瘤 U87 细胞增                        织损伤和致癌信号传导，进而抑制肿瘤的发生；另一方
        殖，还可有效抑制体外人微血管内皮细胞（HMEC）的血                          面，自噬能在不利环境中提高肿瘤细胞对应激的耐受能
        管生成，其机制与抑制integrins有关，揭示了其作为一种                      力，进而维持肿瘤的生长 。Niu等 研究发现，葫芦素
                                                                                           [69]
                                                                                 [68]
        特异性抗 integrins 药物的潜在价值。由此可见，葫芦素                     B 不仅可诱导肝癌 BEL-7402 细胞 DNA 损伤和凋亡，还
        B不仅可直接抑制肿瘤细胞的生长，还可通过抗血管生                            可通过调控Akt/mTOR信号通路诱导细胞发生保护性自
        成进而抑制肿瘤细胞迁移。                                        噬；当添加自噬抑制剂 3-MA 和 CQ 后，可增强葫芦素 B
        6 破坏细胞骨架                                            对细胞死亡的诱导作用，进一步提示葫芦素B诱导肝癌
            细胞骨架是真核细胞维持其基本形态的重要结构，                          细胞发生的自噬是保护性自噬。Zhu 等 也发现，葫芦
                                                                                               [70]
        主要包含微管、微丝和中间纤维等结构，破坏细胞骨架                            素B不仅可以抑制白血病Jurkat细胞增殖，诱导细胞G2/
                                           [58]
                                 [57]
        可扰乱细胞的多种生理活动 。Liang等 研究发现，葫                         M 期阻滞和凋亡，还通过上调自噬标志物轻链 3-Ⅱ
        芦素B可以通过RAC1/CDC42/RhoA信号通路介导细胞                     （LC3-Ⅱ）的表达进而诱导细胞自噬；此外，该研究还发
        骨架蛋白的重组和分布，改善细胞黏附和变形的机械性                            现抑制葫芦素 B 诱导的自噬显著增加了 caspase-3 的激
        能，从而抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。Wakimoto等 研                        活，提示葫芦素 B 诱导的自噬可能是一种促生存反应。
                                                    [59]
        究发现，葫芦素B可引起乳腺癌细胞微管和肌动蛋白破                            还有研究报道，葫芦素 B 可抑制 CIP2A/PP2A/mTORC1


        ·2166 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17                                 中国药房    2021年第32卷第17期
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