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（ROS）水平，下调了致癌转录因子（c-Myc）水平，从而证                      比较，BER+吴茱萸碱联合组可显著诱导 MCF-7 细胞凋
        实 BER 增加了上述耐药细胞对拉帕替尼的敏感性。缺                          亡和 G0/G1 周期阻滞；同时，两药联合后可显著抑制
        氧诱发的 MDR 是影响肿瘤治疗的主要因素之一 。                           MCF-7荷瘤模型小鼠的肿瘤生长。
                                                     [17]
        Pan 等 将乳腺癌 MCF-7 细胞置于缺氧条件下培养 1                      1.3 减小化疗药物的毒副作用
              [18]
        周，以诱导其对阿霉素（DOX）耐药；同时，考察不同剂量                             多数化疗药物在治疗期间会产生一系列副作用，从
        的 BER 是否能克服 DOX 的耐药性。结果发现，低剂量                       而引起多种不良反应，如心脏毒性、肾毒性、肝毒性和周
        BER 可以通过抑制 MCF-7 细胞中缺氧诱导因子 1α                       围神经病变等 。目前，已有研究表明，BER 与化疗药
                                                                        [25]
        （HIF-1α）和 P-糖蛋白（P-gp）的表达来增强 DOX 的敏感                 物联合使用，可在一定程度上减少化疗药物的毒副
        性；大剂量BER可通过腺苷酸激活蛋白激酶-HIF1α-p53                      作用。
                                                                       [26]
        （AMPK-HIF-1α-p53）途径直接诱导乳腺癌细胞凋亡。                         Guan等 研究发现，BER联合吴茱萸碱可协同抑制
        进一步的体内研究也显示，与 BER、DOX 单药组比较，                        结直肠癌 Caco-2 细胞生长；同时，BER 能降低吴茱萸碱
        低剂量BER联合DOX组乳腺癌模型小鼠的肿瘤体积和                           诱导的 H9c2 心肌细胞凋亡百分比，减轻细胞损伤。
        质量均显著减小，表明 BER 增加了 DOX 对肿瘤细胞的                       DOX作为临床常用的抗肿瘤药物，虽疗效确切，但却具
        毒性。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）是一                          有明显的心脏毒性，同时对肝、肾、脑也有一定的毒性，
                                                                                           [27]
        种良好的癌症治疗药物，可选择性地诱导肿瘤细胞凋                             从而导致其在临床应用中受到限制 。目前，已有相关
                                               [19]
        亡，但易产生耐药性，使得其应用受到限制 。Refaat                         研究发现BER可减轻DOX导致的心、肝、肾等毒性。例
                                                                     [28]
        等 将重组人 TRAIL Apo II 配体（rTRAIL）和 BER 联合              如Zhao等 采用DOX诱导心肌损伤合并QRS波持续时
          [20]
        使用后发现，两者可协同降低对TRAIL耐药的人乳腺癌                          间延长的模型小鼠，并研究BER对该模型小鼠的改善作
        MDA-MB-468 细胞的活力，由此说明，BER 可增加该耐                     用。结果发现，BER 可明显抑制 DOX 诱导的 QRS 波持
        药细胞对TRAIL的敏感性。                                      续时间延长，减轻小鼠心肌损伤，并降低血清中乳酸脱
        1.2  协同诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖                            氢酶（LDH）活性，由此表明 BER 对 DOX 所致的心肌损
                                                                                 [29]
            细胞凋亡是一种自主的细胞死亡，涉及多种蛋白质                          伤具有保护作用。Wu等 在DOX诱导的大鼠心肌损伤
        的激活、表达和调控，并受到相关基因（如 p53、caspase                     模型中发现，BER能显著降低模型大鼠心肌组织中丙二
                                                                                                      [30]
                               [21]
        家族基因、survivin）的控制 。临床上，诱导细胞凋亡是                      醛（MDA）水平，并减轻心肌组织损伤。Chen 等 研究
        化疗药物控制肿瘤发展的重要途径。                                    了BER对DOX诱导的大鼠急性肾毒性的改善作用。结
            Tong 等 研究了 DOX 和 BER 在肺癌 A549 细胞和               果发现，与 DOX 单药组比较，BER+DOX 联合组大鼠肾
                   [22]
        宫颈癌 HeLa 细胞中的联合作用。结果显示，DOX 和                        组织中过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷
        BER 联合使用可对 A549 细胞和 HeLa 细胞产生协同效                    胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性显著升高，MDA含量显
        应；且与单药组比较，DOX+BER联合组的凋亡细胞数显                         著下降，由此表明BER能减轻DOX诱导的肾毒性。
        著增加，表明 BER 增强了 DOX 对 A549 细胞和 HeLa 细                2 BER联合化疗药物的共递送纳米载体
        胞的抑制作用。Mittal 等 研究了 BER 联合 DOX 对黑                       相关研究发现，只有最佳比例的联合药物被递送至
                              [23]
        素瘤 B16F10 细胞的体内外抑制作用。结果显示，两者                        肿瘤细胞时，才能产生最佳的协同作用；由于联合药物
        联合用药后，可导致 B16F10 细胞于 G2/M 周期阻滞、抑                    具有不同的药动学行为，导致两者释放行为不同、生物
        癌基因p27/Kip1表达水平降低，同时对蛋白激酶B（Akt）                     分布不均匀，从而无法实现联合药物在肿瘤部位按最佳
                                                                                        [31]
        的磷酸化抑制作用增强。在进一步的B16F10荷瘤模型                          比例蓄积，进而限制了治疗效果 。因此，研究人员开
        小鼠实验中，与 DOX 单药组比较，DOX+BER 联合组小                      发了多种纳米载体用于共递送化疗药物和 BER 至肿瘤

        鼠的肿瘤体积和质量均显著减小；经免疫组化分析显                             部位，使两药同时或连续释放，并增加其在体内外的稳
        示，DOX+BER联合组小鼠肿瘤组织中增殖细胞核抗原                          定性，进一步提高协同作用。
        （PCNA）阳性细胞显著减少，活化的胱天蛋白酶3（cleaved                    2.1 脂质体
        caspase-3）阳性细胞显著增加，表明DOX、BER联合用药                        脂质体是由磷脂双分子层组成的囊泡，可将疏水性
        具有较强的抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的作                              药物封装在脂质双分子层中，将亲水性药物包裹在内部
                 [24]
        用。Du等 研究了BER和吴茱萸碱联合使用在体内外                           的水核中；其可负载较多的药物至靶部位，具有生物相
        对乳腺癌MCF-7细胞的协同作用。结果显示，与单药组                          容性好等优点；此外，脂质体还可以通过表面修饰、连接


        ·2172 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 17                                 中国药房    2021年第32卷第17期
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