Page 62 - 《中国药房》2021年16期

application of ACV-Hex supersaturated system with DS of 4 for 1 h was higher than that after the application of ACV-Hex
supersaturated system with DS less than 4 or without HPMC E3. In addition，the concentration of ACV in the basal epidermis（skin
thickness was 100-160 mm）by supersaturated system was significantly higher than that of the marketed aciclovir cream（P＜0.05）.
CONCLUSIONS：ACV-Hex，the lipophilic prodrug of ACV，can form stable supersaturated system with DS of 4 in 10％ propylene
glycol-water system in the presence of HPMC E3. High concentration of ACV could be accumulated in the basal epidermis after the
skin was exposed to supersaturated system for 1 h，which may be valuable for local treatment skin infection of herpes simplex virus.
KEYWORDS Aciclovir；Lipophilic prodrug；Supersaturated system；Skin infection；Herpes simplex virus

阿昔洛韦（aciclovir，ACV）是一种无环嘌呤核苷类 南通科华玻璃仪器有限公司定做，有效扩散面积为 2.0
似物，可高效抑制单纯疱疹病毒（HSV），临床用于治疗 cm ；Thomas Stadie-Riggs型真皮刀组件购自美国Thom-
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皮肤、黏膜等部位的HSV感染 。ACV的口服生物利用 as Scientific公司；YS-100 型三目显微镜购自日本 Nikon
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度较低（10％～20％） ，需较大的口服剂量（约 1 g/d） ， 公司；HM 560 Cryostat型切片机购自德国Microm公司；
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存在诱发肾衰竭的风险 ；而静脉注射给药可能诱发静 RE-52AA 型旋转蒸发仪购自上海亚荣生化仪器厂；
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脉炎 ，使其临床应用受到一定限制。由于HSV可在感 HZS-H 型恒温水浴振荡器购自哈尔滨东联电子技术开
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染前趋症状期于皮肤基底表皮层大量复制 ，若能使 发有限公司；HHS-11-4型电热恒温水浴锅购自海门市恒
ACV 经皮扩散至该部位，理论上可实现直接靶向治疗， 昌仪器厂；TGL-16B 型离心机购自上海安亭科学仪器
降低ACV的全身暴露量。但ACV的亲脂性差（Log P＝ 厂；Milli-Q Advantage A10 型超纯水仪购自美国 Milli-
－ 1.57） ，且 水 溶 性 亦 差 [ 水 溶 解 度 约 0.2％（m/V， pore公司。
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37 ℃）] ，导致其外用时难以透过角质层到达靶部位，因 1.2 主要药品与试剂
此ACV的临床治疗效果有限 [9－10] 。 ACV 原料药（批号 180423，纯度＞99％）购自武汉
超饱和体系是通过提高药物在溶剂中的热力学活 东康源科技有限公司；阿昔洛韦乳膏（批号317005，规格
度，从而增加药物的释放及透皮驱动力，最终达到促渗 5％）购自福建省三明天泰制药有限公司；羟丙基甲基纤
的目的，具有促渗效果明显、成本低廉和使用方便等优 维素E3（HPMC E3，批号7088323）购自日本Shin-Etsu公
点 。在实验室条件下，超饱和体系可通过共溶剂法快 司；乙腈（批号20095282，色谱纯）购自美国TEDIA试剂
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速制备，但前提条件是脂溶性目标化合物需要在溶剂A 公司；丙二醇（批号 20171230，分析纯）购自成都市科龙
（一般为可与水混溶的有机溶剂，如乙醇、丙二醇等）中 化 工 试 剂 厂 ；柱 层 析 硅 胶（粒 径 100～200 目 ，批 号
的溶解度较好，而在溶剂 B（一般为水）中的溶解度差。 0180172）购自青岛海洋化工厂；OCT冰冻切片包埋剂购
制备时，首先将目标化合物溶于溶剂 A 中，再将上述溶 自美国 Sakura 公司；其余试剂均为分析纯，水为超纯水
液以一定比例与溶剂 B 混合，在混合瞬间，理论上能产 （电阻率＞18 MΩ·cm）。
生一系列超饱和度可知的超饱和体系 。然而，因ACV 1.3 动物
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的水溶性和脂溶性均较差，导致了其难以通过该法形成 本研究所用动物为雄性尤卡坦猪，体质量为 100～
超饱和体系。故笔者设想，若将 ACV 制成脂溶性前体 150 kg，购自南通市港闸区永兴生猪厂，动物防疫条件合
药物，使其在水中和有机溶剂中的溶解度差距拉大，则 格证号为（苏通）动防合字第20180151号。
有可能利用共溶剂法形成 ACV 前体药物的超饱和体 2 方法与结果
系。前体药物经皮吸收后，通过皮肤酶水解作用释放原 2.1 ACV前体药物的合成
药 ACV，从而在皮肤靶部位起效。鉴于此，本研究拟合 采用酸酐酰化法合成ACV前体药物。将ACV原料
成和筛选适宜的 ACV 脂溶性前体药物，并通过共溶剂 药 1.0 g 加热溶解于二甲基甲酰胺（DMF）105 mL 中，自
法将其制备成超饱和体系，以使具有高热力学活度的 然降温至50 ℃，分别滴加含乙酸酐2.3 g、丁酸酐3.5 g或
ACV 脂溶性前体药物更易透皮吸收，从而增加 ACV 的 己酸酐4.8 g的无水吡啶溶液30 mL。反应15 h后，旋转
皮肤局部生物利用度，并促进ACV递送至基底表皮层， 蒸发（真空度0.09 MPa，温度80 ℃）除去DMF，所得物质
以期为提高现有ACV皮肤外用制剂的生物利用度提供 经少量甲醇溶解后，与柱层析硅胶5 g混合均匀，旋转蒸
新的思路。 发（真空度0.09 MPa、温度50 ℃，下同）除去甲醇。将所
1 材料 得固态粉末分别加入已装填柱层析硅胶 50 g 的玻璃层
1.1 主要仪器 析柱中，以二氯甲烷-甲醇（10 ∶ 1～20 ∶ 1，V/V）进行梯度
Acquity 型超高效液相色谱仪串联Xevo 型三重四 洗脱，收集洗脱液，采用薄层色谱法（TLC）进行产物鉴
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极杆质谱仪购自美国 Waters 公司；Gemini NMR 300 定，合并相同洗脱部分的洗脱液，旋转蒸发除去溶剂，分
MHz 型 核 磁 共 振 波 谱 仪 购 自 美 国 Varian 公 司 ；API 别得到 ACV 前体药物 ACV-Ace 0.97 g、ACV-But 0.67 g
QSTAR Pulsar ESI-Qtof 型高分辨质谱（HRESI-MS）仪 和 ACV-Hex 1.11 g，产率分别为 82％、51％和 77％。上
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购自美国 Applied Biosystems 公司；立式 Franz 扩散池由 述产物均为白色粉末状固体；经高效液相色谱-紫外法

·1976 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 16 中国药房 2021年第32卷第16期