Page 64 - 《中国药房》2021年16期

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ACV 别为 20％、30％和 40％）。当丙二醇体积分数介于
70 ACV-Ace
ACV-But 10％～30％时，ACV-Hex的DSmax曲线处于较高位，DSmax
60
mmol/L 50 ACV-Hex 分别为10.5±3.2、12.3±4.6和12.0±3.4（丙二醇体积分
饱和溶解度， 40 数分别为10％、20％和30％）。可见，4种化合物形成超
饱 和 体 系 的 潜 力 大 小 依 次 为 ACV-Hex＞ACV-But＞
30
20
ACV≈ACV-Ace。考虑到 ACV-Hex 形成超饱和体系的
10
潜力最大，也就是实际能形成的 DS[DS＝（实际浓度/饱
0
0（水） 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 和溶解度）×100％]的范围较宽，故本研究最终确定
丙二醇体积分数，％
ACV-Hex为最优的超饱和体系候选前体药物，并对其进
图 1 ACV 和 3 种 ACV 前体药物在不同体积分数丙二
行进一步研究。
醇-水溶液中的饱和溶解度（x±±s，n＝3）
20
Fig 1 Saturated solubility of ACV and three ACV pro-
18 ACV
drugs in different volume fractions of propy- 16 ACV-Ace
lene glycol-water solutions（x±±s，n＝3） 14 ACV-But
12 ACV-Hex
水中的饱和溶解度极低[（2.4±0.1）、（0.5±0.0）mmol/L]， DSmax 10
8
但在丙二醇中的饱和溶解度分别达到了（51.4±2.1）、 6
（53.4±14.2）mmol/L。这提示 ACV-But 和 ACV-Hex 在 4
不同体积分数丙二醇-水溶液中的饱和溶解度有较大差 2
0
异，二者有可能通过共溶剂法制备超饱和体系。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
丙二醇体积分数，％
2.5 ACV前体药物超饱和体系的构建
图 3 ACV 和 3 种 ACV 前体药物在不同体积分数丙二
2.5.1 最大理论超饱和度的计算 本研究通过测定最
醇-水溶液中的DSmax （x±±s，n＝3）
大理论超饱和度（DSmax ）来评估各化合物在理论上能形
Fig 3 DSmax of ACV and three ACV prodrugs in dif-
[12]
成超饱和体系的最大潜力 。分别将含ACV或ACV前
ferent volume fractions of propylene glycol-
体 药 物 的 丙 二 醇 饱 和 溶 液 与 水 按 照 体 积 比 1 ∶ 9、
water solutions（x±±s，n＝3）
2∶8、……、9∶1混合，计算其在混合瞬间所形成的理论浓
度α（α＝丙二醇溶液中某化合物的摩尔量/与水混合后 2.5.2 ACV-Hex 超饱和体系的构建 采用共溶剂法制
体系的总体积）。由于在特定混合比例下某化合物的实 备ACV-Hex超饱和体系。
际溶解度（β）已通过“2.4”项下饱和溶解度实验予以测 （1）溶液体系的确定。由“2.4”“2.5.1”项下实验结果
定，因此可通过下式计算各混合比例下的DSmax ∶ DSmax＝ 可知，当丙二醇体积分数为 10％时，ACV-Hex 的饱和溶
[12]
（α－β）/β 。DSmax计算的示意图见图2。 解度为（0.56±0.03）mmol/L、DSmax＞10。由于在该条件
下所用丙二醇的量较少，且形成的DSmax较高，因此本研
混合瞬间浓度曲线 究决定使用10％丙二醇-水溶液体系来制备ACV-Hex超
实测溶解度曲线
饱和体系。
（2）抗成核高分子材料 HPMC E3 对 ACV-Hex 超饱
溶解度 和体系物理稳定性的影响。由于超饱和体系为热力学

不稳定体系，故使用共溶剂法制备时，常需先在水相中
加入一些抗成核高分子材料来抑制结晶形成 [11－12] 。鉴
丙二醇体积分数 于此，本研究在水相中加入1％（m/V）抗成核高分子材料
图2 DSmax计算的示意图 HPMC E3，并考察其对具有不同DS的ACV-Hex溶液的
Fig 2 Schematic diagram of DSmax calculation 成核抑制作用 ：精密称取 ACV-Hex 1.29 g，置于 100
[12]
分别按上述方法计算ACV及3种ACV前体药物的 mL 量瓶中，加入 10％丙二醇-水溶液溶解并定容，得浓
DSmax，并绘制ACV和ACV前体药物在不同体积分数丙 度为40.0 mmol/L的ACV-Hex贮备液。取该贮备液适量，
二醇-水溶液中 DSmax的变化曲线，详见图 3。由图 3 可 用10％丙二醇-水溶液逐级稀释，制成ACV-Hex浓度分别
知，ACV和ACV-Ace的DSmax曲线均处于较低位置，且变 为 2.8、5.6、11.2、16.9、22.5 和 28.0 mmol/L 的系列溶液。
化幅度较小；ACV-But 和 ACV-Hex 的 DSmax曲线变化明 取1 mL上述系列溶液（丙二醇的密度约为1.04 g/mL，与
显，且随着丙二醇体积分数的增加，两者的DSmax均呈现 水接近），加入到9 mL含或者不含1％HPMC E3的水溶
出先升高后降低的趋势。当丙二醇体积分数介于 液中，混合均匀（混合后体积按 10 mL 计），即得系列
ACV-Hex超饱和体系。在上述溶液混合瞬间，ACV-Hex
20％～40％时，ACV-But 的 DSmax曲线处于较高位，DSmax
分别为 3.1±0.2、3.3±0.1、3.0±0.2（丙二醇体积分数分 的理论浓度分别为 0.28、0.56、1.12、1.69、2.25 和 2.80

·1978 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 16 中国药房 2021年第32卷第16期