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尼更易透过血脑屏障，故使用该药治疗时患者的PFS和                           药，如果未发现其他ILD或非感染性肺炎的潜在病因则
        颅内客观缓解率均显著优于第一代ALK抑制剂克唑替                            应永久停药。但有研究报道，在使用阿来替尼治疗期
        尼 。在2018年中国临床肿瘤学会公布的NSCLC诊疗                         间，若患者发生 ILD，可换用另一种 ALK 抑制剂代替或
          [29]
                                            [30]
        指南中，阿来替尼被推荐为一线治疗方案 。阿来替尼                            者继续使用相同剂量的 ALK 抑制剂，同时联合大剂量
        在美国于2015年获批上市，在我国内2018年获批上市，                        糖皮质激素，且此方案不会造成 ILD 复发               [15－17] 。本研究
        由于上市时间较短，其临床使用经验不足，故致使本研                            纳入的 4 例阿来替尼致 ILD 患者中，有 3 例经重启或减
        究纳入的样本量较小。本研究结果显示，女性患者及50                           量使用阿来替尼治疗后均未再出现此 ADR。所以对于
        岁以上患者使用阿来替尼更易发生ADR，临床应加强药                           阿来替尼致ILD患者症状好转后，重启阿来替尼或者使
        学监护。                                                用阿来替尼联合大剂量激素治疗是否会再次引发 ILD
        3.2 ADR发生与给药时间的关系                                   仍需临床进一步的研究。
            本研究统计结果显示，阿来替尼所致的 ADR 多发                        3.5 泌尿系统ADR
        生在给药后 30 d 内，其中皮疹、斑丘疹（4 例）和 ILD（3                       本研究纳入阿来替尼所致的泌尿系统ADR共2例，
        例）大多发生在用药 10～17 d 和 30 d。因此，笔者建议                    分别为急性肾衰竭和间质性肾炎。临床研究报道，阿来
        临床应重点加强阿来替尼使用后30 d内的药学监护，尤                          替尼致3级及以上肾功能受损发生率为1.7％，中位发生
                                                                         [34]
        其应重点关注患者是否出现皮肤及其附件系统和呼吸                             时间为3.7个月 。纳入分析的2例患者ADR发生时间
                                                            分别为用药 35 d 和 12 个月。阿来替尼相关肾毒性可通
        系统ADR。
                                                                                [35]
                                                            过停药或减少剂量缓解 。本研究纳入的2例患者均给
        3.3 皮肤及其附件系统ADR
                                                            予停用阿来替尼治疗及对症治疗，均未再出现泌尿系统
            本研究纳入阿来替尼所致的皮肤及其附件系统
                                                            ADR。
        ADR 共 6 例，症状包括脱发、斑丘疹、EM、皮疹。其中 1
                                                            3.6  心血管系统ADR
        例表现为脱发，患者给予阿来替尼三线治疗，给药 60 d
                                                                本研究纳入患者中有2例为阿来替尼致心血管系统
        出现脱发，3～4个月脱发症状加重，未行脑部放射治疗，
                                                            ADR，且其均未有心脏疾病病史，用药后均出现心率减
        且治疗期间仅新增阿来替尼1种药物，故考虑ADR由阿
                                                            慢，考虑是由阿来替尼所致。2例患者中，1例出现心动
        来替尼所致。因该患者用药期间未见其他皮肤毒性反
                                                            过缓（平均心率为44次/min，最慢心率为32次/min）后停
        应，实验室检查数据亦均在正常范围内，故未行特殊处
                                                            药，7 d 后心率恢复至 60 次/min，阿来替尼减量至每次
        理。笔者查阅文献和阿来替尼药品说明书中均未发现
                                                            450 mg，bid，5 d 后再次出现窦性心动过缓（心率为 50
        有脱发 ADR 的描述，是否是该药新的 ADR 尚有待进一
                                                            次/min），再次停药并给予中成药宁心宝胶囊治疗，5 d后
        步临床证实，但临床在使用阿来替尼时应加强对该症状
                                                            心率恢复至 69 次/min，再继续使用阿来替尼治疗，每次
        的关注。5例患者表现为斑丘疹、皮疹、EM，经停药并给
                                                            450 mg，bid，未再发生此ADR。阿来替尼作为相对安全
        予激素和抗组胺类药物治疗后，其症状均好转，除1例患
                                                            的第二代ALK抑制剂，其Ⅱ、Ⅲ期临床试验报道的心动
        者在症状好转后换用布加替尼外其余均重新启动阿来
                                                            过缓发生率为 11％       [36－37] 。引发心动过缓的作用机制可
        替尼治疗，且均未再发生上述 ADR。已有研究报道，阿
                                                            能是阿来替尼抑制hERG基因编码的快速延迟整流钾离
        来替尼致皮肤毒性的原因可能与免疫调控有关，是获得                            子通道的活性，进而影响心脏动作电位的复极过程，并
        性免疫炎症反应，但具体机制还需进一步研究                    [31－32] 。本  导致 QT 间期延长，从而致使患者心律失常 。因此笔
                                                                                                  [21]
        研究纳入的5例患者皮肤反应均始发于前胸、上臂和耳
                                                            者建议，临床应定期监测使用阿来替尼治疗的患者的心
        廓等可能暴露在阳光下的部位，后逐渐累及全身。因                             率和血压，对于有症状但不危及生命的窦性心动过缓
        此，在患者使用阿来替尼后，药师应提醒其注意紫外线                            者，应暂停使用阿来替尼，直至其恢复为无症状心动过
        防护。此外，在用药过程中，患者一旦出现光敏反应，应                           缓或心率不低于60次/min。
        及时暂停使用阿来替尼，待皮肤光敏反应消退后再继续                            3.7 胃肠系统ADR
        用药。                                                     本研究纳入患者中有 2 例为阿来替尼致胃肠系统
        3.4 呼吸系统ADR                                         ADR，其中有1例患者使用阿来替尼后引起高三酰甘油
            临床研究表明，与克唑替尼比较，阿来替尼具有较                          血 症 ，进 而 引 发 急 性 胰 腺 炎 ，为 新 发 ADR。 尽 管
        高的安全性，发生 ILD 的概率较低且反应较轻（所有级                         NP28761临床研究报道，使用阿来替尼的患者中有3.4％
        别ILD发生率分别为0.6％vs. 2.4％，3级或4级ILD发生                  （3/87）出现三酰甘油水平升高，且2％的患者出现了3级
                                                                                              [34]
                              [33]
        率分别为 0.4％vs. 2.0％） 。本研究纳入患者中有 4 例                   高三酰甘油血症，但未有胰腺炎的报道 。影响三酰甘
        为阿来替尼致ILD。目前对于阿来替尼致ILD的最佳治                          油水平的因素有很多，包括饮酒、肥胖、甲状腺功能减
        疗方法尚不明确，阿来替尼药品说明书建议应立即停                             退、糖尿病、高三酰甘油血症家族史和使用β受体阻滞剂


        ·2022 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 16                                 中国药房    2021年第32卷第16期
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