Page 107 - 《中国药房》2021年16期
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由图4可知，L-ASP的坏死性胰腺炎、静脉闭塞性肝                      各类神经系统疾病中，检出的L-ASP相关凝血指标异常
        病、凝血障碍及超敏反应等4个信号分别在2005、2004、                      及血栓形成的 IC 值均高于 PEG-ASP，同时两药在各类
        2005、2013年出现，随着报告数的累积，图谱逐渐上升或                      检查中也检出活化部分凝血酶时间延长、抗凝血酶Ⅲ抗
        平稳且置信区间逐渐变窄，提示信号趋于稳定。                              体减少、血纤维蛋白原降低等ADE信号，时间扫描图谱
        3 讨论                                               也显示出凝血障碍这一信号关联性强且较为稳定。有
            本研究利用大型公开不良反应数据库——FAERS                        研究表明，多数凝血因子为蛋白质，由于 PEG-ASP 和
        数据库，采用比值失衡测量法对 PEG-ASP 和 L-ASP 的                   L-ASP会引起包括抗凝血酶、蛋白C等蛋白质合成原料
        ADE 信号进行挖掘与分析。该方法是国际上常用的信                          减少，进而造成凝血因子合成减少，血纤维蛋白原及多
        号挖掘方法，分为频数法[报告比值比法、比例报告比值                          种凝血因子浓度降低，引发凝血功能障碍，同时血液处
        比法、综合标准法]和贝叶斯法（如BCPNN法、伽玛泊松                        于高凝状态还会导致血栓形成              [27－28] 。因此，临床需在使
                    [19]
        分布缩减法） 。由于 BCPNN 法结果可靠、稳定性较                        用 PEG-ASP 和 L-ASP 时密切监测患者的出血症状、凝
        高 ，因此本研究采用 BCPNN 法对 PEG-ASP 和 L-ASP                血指标及血栓形成等相关 ADE，以便及早发现、及时
          [20]
        进行重点系统信号检测。结果，从 9 150 234 份 ADE 报                  治疗。
        告中最终挖掘出涉及胃肠系统、肝胆系统、血液及淋巴                           3.4 免疫系统疾病
        系统等 8 个重点系统的 PEG-ASP 中强及强信号 67 个，                      本研究结果显示，L-ASP 超敏反应的 IC 值高于
        L-ASP中强及强信号 68个。                                   PEG-ASP，时间扫描图谱显示，L-ASP 的超敏反应信号
        3.1 胃肠系统疾病                                         稳 定 且 关 联 性 强 ，与 张 羽 等      [29]  的 研 究 结 果 一 致 。
            胃肠系统 ADE 为 PEG-ASP 和 L-ASP 的临床常见               PEG-ASP和L-ASP均是从细菌中提取的蛋白，患者常因
                                                                                                        [30]
        ADE，其中较严重的ADE为胰腺炎。本研究结果显示，                         体内新生对抗该异物蛋白的抗体而引发超敏反应 。
        PEG-ASP和L-ASP均有胰腺炎信号检出，其中坏死性胰                      有研究显示，PEG-ASP较L-ASP降低了蛋白的免疫原性
        腺炎信号稳定且与两药的关联性强。胰腺炎是两药值                            及免疫系统对异体蛋白的识别度，从而减少了超敏反应
                                                                 [31]
        得关注的严重不良反应之一，文献报道，在 L-ASP 治疗                       的发生 。但值得注意的是，检出PEG-ASP的速发过敏
        期间，患者的胰腺炎发生率为2％～18％，是重要的相关                         反应为强信号，而 L-ASP 的速发过敏反应为弱信号。
                                                                    [32]
        致死原因之一 。目前，两药引起胰腺炎的机制尚不明                           Sahiner等 的回顾性分析显示，2例PEG-ASP引起的速
                    [21]
        确，但既往研究认为可能与门冬酰胺全身消耗、血浆氨                           发过敏反应即便是在皮试和脱敏的条件下依然会发
        基酸水平不均衡、胰腺腺泡细胞中酶转移机制被破坏和                           生。因此，在使用 PEG-ASP 或 L-ASP 时应密切观察患
                      [22]
        遗传因素等有关 。因此，在使用PEG-ASP或L-ASP治                      者的超敏反应。
        疗时，患者若发生胰腺炎应尽早治疗，且必要时可考虑                               本研究借助的FAERS数据库为自发呈报数据库，存
                    [23]
        停用上述药物 。                                           在着漏报的可能性，同时数据完整性欠佳，故无法准确
        3.2  肝胆系统疾病与代谢及营养类疾病                               进行用药剂量、疗程等相关因素分析，导致结果存在一
            值得注意的是，肝胆系统中的 ADE 信号以静脉闭                       定的偏倚；此外，所有的信号检测结果仅提示存在统计
        塞性肝病最为突出，且该 ADE 未被 PEG-ASP 和 L-ASP                 学关联，但是否真正具有因果关系仍需进一步的评估和
        的药品说明书收录。静脉闭塞性肝病又称肝窦阻塞综                            研究。尽管如此，本研究仍以信号挖掘方法证实了之前
        合征，是各种原因造成的肝血窦、肝小静脉和小叶间静                           临床研究所报道的门冬酰胺酶类制剂导致的超敏反应、
        脉内皮细胞水肿、坏死、脱落而形成微血栓，最终引起肝                          凝血功能障碍、血栓形成、胰腺炎、肝功能异常及代谢相
                                                [24]
        内淤血、肝损伤和门静脉高压的肝血管性疾病 。既往                           关 ADE，临床医务人员应加强对两药上述安全问题的
        文献报道，门冬酰胺酶类药物不是直接造成静脉闭塞性                           监测。
        肝病的原因，然而其可能通过抑制其他药物代谢和诱导                           参考文献
        低蛋白血症而直接或间接地引起肝毒性，如化疗期间联                           [ 1 ]  国家卫生健康委员会.成人急性淋巴细胞白血病诊疗规
        用 6-巯基嘌呤会增加后者的肝毒性继而引发静脉闭塞                               范 ：2018 年 版 [EB/OL]. [2020-07-30]. http：//www.nhc.
              [25]
        性肝病 。本研究结果显示，PEG-ASP的低蛋白血症信                             gov.cn/xxgk/pages/viewdocument.jsp?dispatchDate=&sta-
                                                                ticUrl=/yzygj/s7659/201812/b21802b199814ab7b1219b87
        号的 IC 值较 L-ASP 高，与文献[26]一致。因此，当使用                       de0cae51.
        PEG-ASP 或 L-ASP 与 6-巯基嘌呤联合化疗或出现低蛋
                                                           [ 2 ]  TONG W H，PIETERS R，DE GROOT-KRUSEMAN H A，
        白血症时应密切监测患者肝功能，包括氨基转移酶、胆
                                                                et al. The toxicity of very prolonged courses of PEGaspar-
        红素、碱性磷酸酶等指标，警惕静脉闭塞性肝病的发生。                               aginase or Erwinia asparaginase in relation to asparagi-
        3.3  血液及淋巴系统疾病、血管及淋巴管类疾病、各类                             nase activity，with a special focus on dyslipidemia[J]. Hae-
        神经系统疾病、各类检查                                             matologica，2014，99（11）：1716-1721.
            凝血功能障碍及血栓形成是 PEG-ASP 和 L-ASP 治                 [ 3 ]  HEITINK-POLLÉ K M，PRINSEN B H，DE KONING T
        疗ALL的常见ADE。本研究显示，在血管及淋巴管类、                              J，et al. High incidence of symptomatic hyperammonemia


        中国药房    2021年第32卷第16期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 16  ·2017 ·
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