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型自动X射线粉末衍射（XRD）仪（北京普析通用仪器有                             式中，DR＝（A×V1×n）/（F×d×1 000）×100％；CR为累
        限公司），pHS-3C型pH计（上海仪电科学仪器股份有限                       积释放度，DR 为释放度，i 为取样次数（i≥2），A 为吸光
        公司），S212型恒速搅拌器、W201B型恒温水浴锅（上海                      度，V1为介质体积，V2为取/补液体积，F为响应因子，d为
        申顺生物技术有限公司），7100型全自动智能溶出仪（美                        规格（mg），n为稀释倍数。
        国 DISTEK 公司），DZF-3 型真空干燥箱（上海医用恒温                   2.3 处方筛选
        设备厂有限公司），SHB-B95型真空泵（郑州长城科工贸                           分别选择不同型号的丙烯酸树脂及其混合物作为
        有限公司），KQ-500DB 型数控超声仪（昆山市超声仪器                      肠溶载体材料，以累积释放度为指标，通过调节药物与
        有限公司），RE-205型旋转蒸发仪（上海予华仪器设备有                       载体的质量比，对肠溶固体分散体的处方进行筛选。
        限公司），DSC1 型热分析仪（瑞士 Mettler-Toledo 公司），             2.3.1  载体材料的选择         分别取阿折地平原料药及其
        Spectrum400型傅里叶变换红外光谱（FTIR）仪（英国PE                  与不同载体材料制备的肠溶固体分散体，按“2.2”项下方
        公司），JY-DSC-1000 型差示扫描量热（DSC）仪（上海君                  法分别测定其在人工胃液和人工肠液中的累积释放
        翼仪器设备有限公司），药品强光照射试验箱（重庆市永                          度。阿折地平肠溶固体分散体的载体组成及质量比如
        生实验仪器厂）。                                           表1所示，溶出曲线如图1所示。
        1.2 主要药品与试剂                                          表1 阿折地平肠溶固体分散体的载体组成及质量比
            本研究所用的主要药品与试剂有阿折地平原料药
                                                           Tab 1 Carrier composition and mass ratio of Azelni-
       （成都医学院药学院药化实验室制备，批号180301，纯度
                                                                  dipine enteric solid dispersion
        100.1％），磷酸二氢钠（分析纯，湖南九典制药股份有限
                                                            药物         载体材料                药物与载体材料的质量比
        公司），磷酸氢二钠、磷酸二氢钾（分析纯，成都市科龙化                          阿折地平原料药    Eudragit L100型丙烯酸树脂  1∶4  1∶8   1∶12
        工试剂厂），氢氧化钠（分析纯，湖南尔康制药股份有限                           阿折地平原料药    Eudragit S100型丙烯酸树脂  1∶4  1∶8   1∶12
        公司），丙烯酸树脂（型号分别为 Eudragit L100、Eudragit              阿折地平原料药    Eudragit L100型丙烯酸树脂+  1∶（2+6）  1∶（4+4）  1∶（6+2）
                                                                       Eudragit S100型丙烯酸树脂
        L100-55、Eudragit S100，德国赢创工业集团），浓盐酸（分
                                                               由图1可知，在人工胃液中，阿折地平与不同比例的
        析纯，成都金山化学试剂有限公司），胃蛋白酶、胰酶[生
                                                           肠溶载体材料形成的固体分散体在2 h内的累积释放度
        工生物工程（上海）股份有限公司]；纯化水为成都医学
                                                           均小于 10％，明显低于阿折地平原料药的累积释放度，
        院药学院药化实验室自制。
        2 方法与结果                                            满足2020年版《中国药典》（四部）通则“9013 缓释、控释
                                                                                                         [7]
                                                           和迟释制剂指导原则”对迟释（肠溶）制剂的耐酸要求 。
        2.1  制备工艺
                                                           在人工肠液中，以Eudragit S100型丙烯酸树脂为载体材
        2.1.1  阿折地平肠溶固体分散体的制备               采用溶剂法，
                                                           料的固体分散体的累积释放度较低，而以Eudragit L100
        分别称取处方量的阿折地平原料药和丙烯酸树脂，加入
                                                           型丙烯酸树脂为载体材料的固体分散体几乎全部释放，
        适量乙醇，超声（功率 500 W，频率 40 kHz）5 min 溶解后
                                                           表明比例相同而载体型号不同的阿折地平肠溶固体分
        置于旋转蒸发仪中，于40～60 ℃恒温水浴中减压干燥，
                                                           散体的释药行为有较大差异。此外，用不同比例的混合
        待乙醇被蒸发除尽后置于真空干燥箱中干燥 24 h；取
                                                           肠溶载体材料制备的阿折地平肠溶固体分散体的释放
        出，研细，过60目筛，于干燥、避光条件下保存。
        2.1.2  阿折地平物理混合物的制备              按一定比例称取           不完全，其释放速率和累积释放度均较原料药低。
        阿折地平原料药和肠溶载体材料（阿折地平与丙烯酸树                               因此，本研究选用 Eudragit L100 型丙烯酸树脂作
        脂的质量比分别为1 ∶ 4、1 ∶ 8、1 ∶ 12），研细，过24目筛，混             为载体材料来制备阿折地平肠溶固体分散体。当阿折
        匀，于干燥、避光条件下保存。                                     地平原料药与 Eudragit L100 型丙烯酸树脂的质量比在
        2.2 释放度的测定和累积释放度的计算                                1 ∶ 4～1 ∶ 12 时，所制备的肠溶固体分散体在人工肠液中
            在人工胃液（取稀盐酸 16.4 mL，加水约 800 mL 与                释放较好。但因 Eudragit L100 型丙烯酸树脂的溶解环
        胃蛋白酶 10 g，摇匀后加水稀释成 1 000 mL 后即得，下                  境为pH大于6.0，而Eudragit L100-55型丙烯酸树脂的溶
                                                                              [9]
        同）和人工肠液[磷酸盐缓冲液（PBS，含胰酶，pH 6.8），                    解环境为 pH 大于 5.5 ，为进一步拓宽肠溶固体分散体
        下同]中，以2020年版《中国药典》（四部）通则“0931溶出                    在小肠中的释放和吸收环境，故本研究选择 Eudragit
        度与释放度测定法第一法（篮法）”测定释放度 ，转速为                         L100-55 型丙烯酸树脂作为载体材料，并在适宜的质量
                                               [7]
        100 r/min，温度为（37±0.5）℃。分别于样品开始溶出                   比范围内对载体用量进行优化。
        后 5、10、15、30、45、60、90、120 min 时定时定位取样 5            2.3.2  载体用量的优化         根据上述研究内容并经过前
        mL，取样后补充同温介质 5 mL；溶出液滤过，取续滤液                       期优化试验，在筛选 Eudragit L100-55 型丙烯酸树脂的
        作为供试品溶液，在270 nm波长处测定吸光度，再根据                        用量时，以原料药与载体质量比为 1 ∶ 3～1 ∶ 7 设计本实
        吸光度值计算不同时间点的药物累积释放度，具体公式                           验。取阿折地平原料药与Eudragit L100-55型丙烯酸树
                                                 [8]
        为：CRi＝DRi+[（DR1+DR2+DR3+…+DRi－1 ）×V2]/V1 。         脂，分别按 1 ∶ 3、1 ∶ 5、1 ∶ 7 的质量比制备肠溶固体分散

        中国药房    2021年第32卷第15期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 15  ·1863 ·
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