Page 134 - 《中国药房》2021年12期
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键 。参与经典 MAPK 信号级联反应的成员有 Ras 蛋 美国、德国和澳大利亚的 BRAF V600E 突变患者，其中
[12]
白、Raf 激酶、MAPK 激酶（MEK）和细胞外信号调控激 337 例接受威罗菲尼治疗（960 mg，bid，口服）、338 例接
[13]
酶（ERK）等，共同组成了Ras/Raf/MEK/ERK通路 。在 受达卡巴嗪治疗（1 000 mg，静脉注射，每3周1次）。结
正常生理情况下，该信号通路在受到外界信号刺激后可 果显示，威罗菲尼显著提高了患者的总生存率（84％vs.
发挥调控细胞生长、增殖、凋亡等功能。BRAF是 Raf 家 64％），延长了患者的中位无进展生存期（6.9个月 vs. 1.6
族最重要的亚型，其编码基因是黑色素瘤患者最常见的 个月）和总生存期（13.6 个月 vs. 9.7 个月），威罗菲尼的
突变基因。BRAF 突变主要是第 600 位氨基酸的点突 总体反应率高达 48％，而达卡巴嗪的总体反应率仅为
变，突变类型以缬氨酸突变为谷丙氨酸（V600E）最为常 5％；安全性方面，威罗菲尼并未引发严重的不良反应，
[14]
见，以突变为赖氨酸（V600K）次之 。一项针对高加索 仅有少量患者出现疲劳、关节痛和皮肤光敏性增加等症
人群的研究结果显示，其转移性黑色素瘤患者中 BRAF 状 [20－21] 。此后，多项临床研究进一步延长了威罗菲尼的
[15]
基因突变率超过 50％ ；一项涉及我国 432 例黑色素瘤 用药周期，并证实了长期单药治疗可以显著延长黑色素
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患者的研究发现，BRAF基因的突变率高达25.2％ 。这 瘤患者的中位生存期（达26个月），并且患者对长期使用
些突变使 BRAF 蛋白活性持续异常增强，进而导致 威罗菲尼的耐受良好，未出现特殊的不良反应 [22－24] 。此
MAPK 信号通路过度激活，黑色素细胞异常增殖和迁 外，有Ⅱ期临床试验显示，威罗菲尼对非BRAF V600E突
移。可见，BRAF 基因在黑色素瘤的发生和侵袭中扮演 变患者的疗效与突变者相似，前者的总体反应率可达
关键角色。因此，针对BRAF V600E和V600K突变的选 23％ 。
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择性抑制剂的研发应用是靶向BRAF突变治疗晚期黑色 Ribas等 [26－27] 报道了威罗菲尼与MEK抑制剂考比替
素瘤的关键。 尼（cobimetinib）联合治疗黑色素瘤的Ⅰb期临床试验结
2 BRAF抑制剂及其联合疗法在晚期黑色素瘤治 果，指出在推荐最大剂量下联用威罗菲尼（960 mg，bid）
疗中的临床应用进展 和考比替尼（80 mg，qd）并不会明显加重患者的不良反
美国FDA分别于2011、2013、2018年批准了威罗菲 应，受试的 129 例患者中仅有 4 例因为出现比较严重的
尼、达拉非尼、康奈非尼上市，用于临床治疗 BRAF 突变 疲劳、Q-T间期延长、关节痛等不良反应而需要调整用药
的晚期黑色素瘤患者；其中，威罗菲尼和达拉非尼分别 量；并且，之前从未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者对
在2017年和2019年获得我国药品监督管理部门的上市 联合用药的反应率高达87％，前期接受过威罗菲尼治疗
批准。 的患者的药物反应率也有 15％。该团队对患者长达 5
2.1 威罗菲尼 年的随访结果也显示，联合用药使得初治的晚期黑色素
2010年，一项在高加索人群中开展的威罗菲尼Ⅰ期 瘤患者的中位生存期达到31.8个月，4～5年生存率达到
临床试验结果显示，其治疗 BRAF V600E 突变晚期黑色 39.2％，而在威罗菲尼治疗出现疾病进展后开始联合用
素瘤的推荐剂量为960 mg，bid，进一步增加剂量可能会 药的患者的中位生存期也达到了8.5个月，3年生存率为
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加重皮疹、关节痛等不良反应；在上述治疗剂量下，所有 14.0％ 。一项纳入了495例初治晚期黑色素瘤患者的
32 例患者中，有 24 例对治疗产生部分药物反应，2 例产 Ⅲ期临床试验结果显示，联合用药组患者的中位无进展
生完全药物反应，并且所有患者中位无进展生存期均超 生存期明显长于威罗菲尼单药治疗组（9.9 个月 vs. 6.2
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过了 7 个月 。此后，另一项有关威罗菲尼的Ⅰ期临床 个月，P＜0.001），9 个月生存率也显著高于单药治疗组
试验进一步明确了该药的药动学特点，结果显示，960 （81％vs. 73％，P＝0.046），不良反应发生率则与单药治
[28]
mg威罗菲尼剂量组患者的最大血药浓度以及药-时曲线 疗组无显著性差异（P＞0.05） 。2016 年，该团队进一
下面积分别是240 mg剂量组的3.3和3.8倍，提示最大血 步报道了这项临床试验更长期的随访结果，指出联合用
药浓度以及药-时曲线下面积与给药剂量存在相关性； 药组患者的中位总生存期显著长于威罗菲尼单药治疗
同时，血药浓度较为稳定，生物半衰期均为 31.5～38.4 组（22.3 个月 vs. 17.3 个月），并且联合用药组患者不良
h 。2018 年发表的一项在国内开展的开放性、多中心 反应的增加总体上是可耐受和可应对的，该研究结果推
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Ⅰ期临床试验表明，威罗菲尼对我国晚期黑色素瘤患者 荐将威罗菲尼联合考比替尼作为一线治疗方案 。美
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的疗效、药动学特点及安全性与高加索人群相当，总体 国FDA也于2015年批准了将威罗菲尼联合考比替尼用
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反应率高达52.2％ 。 于治疗 BRAF 突变型不可切除或转移性晚期黑色素
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2011年，一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验首次揭 瘤 。2020 年，一项纳入了来自全球 20 个国家、514 例
示了威罗菲尼与达卡巴嗪对初治的晚期黑色素瘤患者 晚期黑色素瘤患者的随机双盲Ⅲ期临床试验比较了威
的疗效和安全性比较结果。该研究共纳入了675例来自 罗菲尼、考比替尼和程序性细胞死亡配体1抑制剂阿特
·1532 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 12 中国药房 2021年第32卷第12期
