Page 135 - 《中国药房》2021年12期
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朱单抗（atezolizumab）三联疗法与威罗菲尼和考比替尼 5年的观察随访，结果显示，患者的5年无复发生存率达
二联疗法的疗效，结果发现，三联疗法组患者的无进展 到 52％，无远端转移的生存患者占比达到 65％，提示达
生存期显著长于二联疗法组（15.1 月 vs. 10.6 个月），同 拉非尼联合曲美替尼能延长患者的无复发和远端转移
[37]
时三联疗法并不会增加治疗相关的严重不良反应的发 生存时间 。另一项临床研究通过健康相关生活质量
生率，仅稍有增加发热、关节痛和血清碱性磷酸酶升高 （HRQoL）问卷比较了达拉非尼联合曲美替尼及威罗菲
的发生率，该结果提示在威罗菲尼和考比替尼二联疗法 尼单药治疗两种用药方案的治疗效果，结果发现，达拉
的基础上进一步联用阿特朱单抗是安全可耐受的，此三 非尼联合曲美替尼的疗效显著优于威罗菲尼单药治
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联疗法能进一步改善晚期黑色素瘤的治疗效果 。 疗 。上述研究进一步支持了将联合用药作为该类患
2.2 达拉非尼 者的标准治疗方案，美国 FDA 也于 2014 年批准了达拉
继威罗菲尼后，2013 年美国 FDA 又批准了另一个 非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF突变的不可切除或转
BRAF 抑制剂达拉非尼的上市申请，批准其用于晚期黑 移性晚期黑色素瘤。
色素瘤患者的治疗。2012 年报道的一项纳入 184 例患 此外，有研究还比较了达拉非尼+曲美替尼+程序性
者（156 例晚期黑色素瘤、28 例其他实体肿瘤患者）的Ⅰ 死亡蛋白 1（PD-1）阻滞剂派姆单抗（pembrolizumab）三
期临床试验研究了达拉非尼的安全性和疗效，结果显 联疗法和达拉非尼+曲美替尼二联疗法对 BRAF 突变晚
示，达拉非尼单药（150 mg，bid）治疗 BRAF 突变黑色素 期黑色素瘤患者的疗效，结果发现，三联疗法组患者的
瘤患者的应答率达到 50％，且脑转移病灶也有所缩小， 无进展生存期显著长于二联疗法组（16.0 个月 vs. 10.3
主要不良反应（Ⅱ级及以上）为皮肤鳞癌、疲劳和发热， 个月），药物应答期超过18个月的患者比例也显著高于
发生率分别是 11％、8％和 6％；另外，达拉非尼对其他 二联疗法组（59.8％vs. 27.8％）；但是，三联疗法组患者
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实体肿瘤如胃癌也有一定的治疗作用 。 Ⅲ级以上严重不良反应的发生率高于二联疗法组
一项有关达拉非尼的Ⅱ临床试验结果显示，该药治 （58.3％vs. 26.7％），主要为发热、转氨酶升高、皮疹等，
疗 BRAF V600E 突变晚期黑色素瘤患者的应答率高达 提示三联疗法虽能显著延长患者的无进展生存期和药
59％，其无进展生存期为6.3个月，中位生存期为13.1个 物应答期，但可能伴随有严重不良反应发生率的升
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月；而治疗BRAF V600K突变黑色素患者的应答率则为 高 [39－40] 。Dummer等 发表的一项Ⅲ期临床研究进一步
13％，其无进展生存期为4.5个月，中位生存期为12.9个 评估了达拉非尼（150 mg，bid）+曲美替尼（2 mg，qd）+
月，提示达拉非尼对 BRAF V600E/K 突变的晚期黑色素 PD-1 阻滞剂斯巴达珠单抗（spartalizumab，每 4 周 400
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瘤患者均有较好的疗效 。一项纳入了 250 例 BRAF mg）三联疗法对BRAF突变晚期黑色素瘤的疗效和安全
V600E 突变晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期临床试验比较了 性，发现该三联疗法进一步将药物应答率提高到了
达拉非尼和达卡巴嗪的疗效，结果发现，达拉非尼治疗 78％，且完全应答率高达 44％，但Ⅲ级以上严重不良反
组患者的中位无进展生存期（5.1个月 vs. 2.7个月）和中 应的发生率高达72％，因此所有患者均进行了药物剂量
位总生存期（18.2个月 vs. 15.6个月）均显著长于达卡巴 调整。
嗪治疗组，两组患者均较少出现Ⅲ～Ⅳ级严重的不良反 2.3 康奈非尼
应，提示相比于达卡巴嗪，达拉非尼能显著延长患者的 康奈非尼是一种选择性 BRAF 抑制剂，由美国 Ar-
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生存时间，且两药的安全性相当 。延期观察结果还显 ray 公司研发，于 2018 获得美国 FDA 批准上市，并被推
示，接受达拉非尼治疗的患者的5年无进展生存率和总 荐联合比美替尼（binimetinib）用于治疗 BRAF 突变晚期
生存率分别达到11％和20％，提示达拉非尼治疗能使部 黑色素瘤患者。Ⅰ期临床试验结果显示，对于初治的
分患者长期获益 。 BRAF 突变晚期黑色素瘤患者，康奈非尼治疗者的中位
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一项开放性的Ⅱa 期临床研究观察了在东亚人群 无进展生存期为 12.4 个月，药物应答率为 60％；而对于
中达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib，2 既往接受过BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的患者，
mg，qd）治疗 BRAF 突变晚期黑色素瘤的疗效，结果显 康奈非尼治疗者的中位无进展生存期为 1.9 个月，药物
示，纳入的 77 例患者（其中 61 例来自中国）对该联合疗 应答率为 22％；主要不良反应为恶心（66％）、肌痛
法的药物应答率达到61％，无进展生存期达到7.9个月， （63％）和掌足疼痛红血球综合征（54％）等，其严重程度
且仅有少量患者因为出现较严重的不良反应而调整用 基本在Ⅲ级以下 。2018 年，Dummer 等 [43－44] 报道了一
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药剂量 。2020年报道的一项Ⅲ期临床研究对870例已 项Ⅲ期临床试验，该研究比较了康奈非尼联合 MEK 抑
经接受手术切除的BRAF突变晚期黑色素瘤患者进行了 制剂比美替尼与威罗菲尼单药治疗BRAF突变晚期黑色
达拉非尼联合曲美替尼治疗（疗程1年），并进行了长达 素瘤的疗效，结果发现，康奈非尼（300 mg，qd）联合比美
中国药房 2021年第32卷第12期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 12 ·1533 ·
