Page 133 - 《中国药房》2021年12期

·综述·

BRAF 抑制剂及其联合疗法在晚期黑色素瘤治疗中的临床研究

进展 Δ

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唐 龙 ，牟燕飞 ，唐显军 ，王恩文 （1.重庆大学附属肿瘤医院1期病房，重庆 400030；2.重庆大学附属肿瘤
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医院综合科，重庆 400030；3.重庆大学附属肿瘤医院乳腺科，重庆 400030；4.重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内
科，重庆 400030）
中图分类号 R730.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）12-1531-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.12.21

摘 要 目的：汇总近年来鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）抑制剂及其联合疗法在晚期黑色素瘤治疗中研究进展。
方法：检索2010年1月－2020年12月发表的相关研究文献，对BRAF基因在黑色素瘤发生中的意义、BRAF抑制剂及其联合疗法
的临床应用进展、耐药情况等进行综述。结果与结论：近年来，有研究发现约50％的黑色素瘤患者存在 BRAF基因突变，且BRAF
突变是晚期黑色素瘤治疗的关键靶点。当前美国FDA已经批准上市的BRAF抑制剂有威罗菲尼、达拉非尼和康奈非尼，我国药品
监督管理部门已经批准上市的BRAF抑制剂有威罗菲尼和达拉非尼。BRAF抑制剂的应用使晚期黑色素瘤的疗效得到了明显改
善，患者的生存期显著延长，且该类药物的不良反应少、安全性高。同时，BRAF抑制剂也存在着耐药的问题，多靶点联合用药是
进一步提高疗效并延缓耐药的有效方法，但不能从根本上解决耐药问题，相关基础和临床研究有待持续深入。
关键词 晚期黑色素瘤；鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1抑制剂；联合疗法；临床应用；耐药

黑色素瘤是一种黑色素细胞来源的恶性肿瘤，多发 通路的关键信号转导激酶之一，研究表明，约 50％的黑
生于皮肤和黏膜，恶性程度高，晚期患者预后极差，且一 色素瘤患者存在 BRAF 基因突变，这些突变使得 BRAF
直缺少较好的临床治疗方法。近年来，黑色素瘤的病死 蛋白活性显著增强，导致 MAPK 信号通路被异常激活，
[8]
率逐年升高，患者死亡率居高不下。据报道，全世界每 进而诱发黑色素瘤 。因此，BRAF突变成为了晚期黑色
年约有20万例黑素色瘤新发病例；而我国每年新发黑色 素瘤治疗的关键靶点，故针对 BRAF 突变的抑制剂逐步
素瘤病例高达2万例，且发病率以6％～7％的年增长率 得到了开发应用。目前，美国 FDA 已经批准上市的
增加，同时其发病有年轻化的趋势 。目前，临床治疗黑 BRAF抑制剂有威罗菲尼（vemurafenib）、达拉非尼（dab-
[1]
色素瘤的基本原则是广泛性的局部手术切除，但黑色素 rafenib）和康奈非尼（encorafenib）等。多项临床研究显
瘤的突出特点是发病早期即容易发生远处转移，且对传 示，BRAF 抑制剂的单用或联用使得晚期黑色素瘤的疗
统放化疗的敏感性很低，易发生耐药，现有方案疗效差， 效得到了明显改善，患者的生存期显著延长 [9 － 11] 。但
患者的 5 年生存率不足 10％ [2－3] 。尽管免疫治疗在黑色 BRAF 抑制剂也存在着耐药的问题，虽有研究表明联合
素瘤的治疗中取得了一定的成效，但仍存在起效慢、副 用药是进一步提高疗效并延缓耐药的有效方法，但仍然
[4]
作用明显和耐药等情况 。随着黑色素瘤肿瘤信号通路 不能从根本上解决耐药问题 [9－11] 。为了解BRAF抑制剂
相关研究获得了巨大进展，针对癌变过程中的关键受体 治疗黑色素瘤的进展情况，笔者在中国知网、维普网、万
和信号转导激酶的分子靶向药物也得到了开发与应用， 方数据、Web of Science、PubMed 等数据库中组合检索
为晚期黑色素瘤患者的治疗带来了新的希望 [5－6] 。 2010 年 1 月－2020 年 12 月发表的相关研究文献，对
研究表明，多种基因参与了黑色素瘤的发生，其中 BRAF抑制剂及其联合疗法治疗黑色素瘤的临床应用及
最受关注的是 BRAF 基因 。鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌 耐药情况等进行归纳总结，以期为该药在晚期黑色素瘤
[7]
同源体B1（BRAF）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号 治疗中的应用和后续研究的开展提供参考依据。
1 BRAF基因在黑色素瘤发生中的意义
Δ 基金项目：重庆市自然科学基金面上项目（No.cstc2019jcyj-msx-
mX0640）；重庆市卫生计生委医学科研项目（No.2017ZDXM026） 黑色素瘤的发生发展是一个极其复杂的病理过程，
＊主治医师。研究方向：恶性肿瘤的靶向、免疫治疗等的临床及 主要发生机制之一是癌基因激活和抑癌基因失活所导
基础。电话：023-65079277。E-mail：358668799@qq.com
致的多种信号通路异常，最终导致黑色素细胞失控性增
# 通信作者：副主任医师，硕士生导师。研究方向：黑色素瘤等恶
殖和转移。这些信号通路包括转化生长因子β（TGF-β）、
性肿瘤的靶向、免疫治疗。电话：023-65327159。E-mail：enwang313@
cqu.edu.cn MAPK信号通路等，尤以MAPK信号通路的作用最为关

中国药房 2021年第32卷第12期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 12 ·1531 ·