Page 136 - 《中国药房》2021年12期
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替尼组患者的无进展生存期（14.9 个月 vs.7.3 个月）和                    剂单药治疗一段时间后出现耐药，虽然联合用药可以延
        中位生存期（33.6 个月 vs. 16.9 个月）均显著长于威罗菲                  缓耐药、延长患者的无进展生存期，但不能从根本上解
        尼单药治疗组。                                             决耐药问题，耐药相关研究仍有待持续深入；（2）当前针
        3 BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的耐药情况                                对我国及亚洲人群的临床研究数据还较少，不利于研究
            尽管BRAF抑制剂治疗黑色素瘤疗效确切，极大地                         制定符合我国患者的用药方案；（3）目前我国虽然批准
        延长了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期，                            了维莫非尼、达拉非尼和曲美替尼的上市申请并将其纳
        但临床研究发现，大约有10％～15％的患者对威罗菲尼                          入医保范围，但患者可选择的药物仍较少，且价格高
                                       [45]
        等 BRAF 抑制剂治疗没有初始反应 ，提示这部分患者                         昂。相信随着研究的深入，越来越多的BRAF抑制剂将
        对BRAF抑制剂存在固有耐药；同时，有证据显示，在使                          得以开发并上市，患者用药可及性的问题将得到有效解
        用BRAF抑制剂治疗约5～8个月后，约有一半的患者出                          决。同时，随着国内生物医药公司研发能力的提升，国
                                         [46]
        现获得性耐药，导致其病情再次恶化 。通常，肿瘤靶                            产BRAF抑制剂若能成功开发，则原研药价格高昂的问
        向治疗药物的主要耐药机制包括激酶本身的继发性激                             题可在一定程度上得以缓解。
        活突变、其他相关基因突变重新激活靶向的信号通路、                            参考文献
                                 [47]
        其他促肿瘤信号通路激活等 。大量的基础研究对威                             [ 1 ]  OLBRYT M. Molecular background of skin melanoma de-
        罗菲尼的耐药机制进行了深入研究：Trunzer等 对威罗                             velopment and progression：therapeutic implications[J].
                                                [48]
        菲尼治疗初期、中期和出现疾病进展后的黑色素瘤病变                                 Postepy Dermatol Alergol，2019，36（2）：129-138.
        组织进行了活检，发现疾病进展期病变组织中MAPK信                           [ 2 ]  FRANKE V，VAN AKKOOI A C J. The extent of surgery
        号通路相关蛋白 NRAS、MEK 和 ERK 的磷酸化水平显                           for stage Ⅲ melanoma：how much is appropriate? [J]. Lan-
        著升高，且伴随着细胞增殖标志物细胞周期蛋白 D1 和                               cet Oncol，2019，20（3）：e167-e174.
                                                            [ 3 ]  KAUFMAN H L，MARGOLIN K，SULLIVAN R. Ma-
        Ki67的升高以及细胞凋亡水平的下降，提示其耐药主要
                                                                 nagement of metastatic melanoma in 2018[J]. JAMA On-
        与 MAPK 信号通路的重新激活有关；同时，该研究还发
                                                                 col，2018，4（6）：857-858.
        现，获得性耐药或者固有耐药患者的黑色素瘤细胞存在
                                                            [ 4 ]  SARAH A W，JEDD D W，MARIO S. Immunotherapy
        NRAS和MEK基因突变，说明MAPK信号通路的重新激
                                                                 of melanoma：facts and hopes[J]. Clin Cancer Res，2019，
        活可能与这两个基因突变有关。此外，有研究指出，威
                                                                 25（17）：5191-5201.
        罗菲尼耐药患者 MAPK 信号通路的重新激活还与磷脂
                                                            [ 5 ]  VAN DER KOOIJ M K，SUIJKERBUIJK K P M，AARTS
        酶和张力蛋白同源物（PTEN）编码基因的抑制性突变以                               M J B，et al. Safety and efficacy of checkpoint inhibition
        及磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）和蛋白激酶 B（Akt）编码基                         in patients with melanoma and preexisting autoimmune
        因突变导致的 MAPK 通路旁路信号激活有关 。近年                               disease：a cohort study[J]. Ann Intern Med，2021，174（5）：
                                                [49]
        来研究还显示，MAPK信号通路的重新激活可能与COT                               641-648.
        蛋白表达激增、从而持续激活 MEK 和 ERK 有关                  [46，50] 。  [ 6 ]  LEE J H，CARLINO M S，RIZOS H. Dosing of BRAK
        随着研究的深入，血小板衍生生长因子受体β（PDGFR                               and MEK inhibitors in melanoma：no point in taking a
        β）、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（CRAF）等表达增                             break[J]. Cancer Cell，2020，38（6）：779-781.
        加在 MAPK 通路再激活中的作用也得到了确认                    [51－52] 。  [ 7 ]  SALEM D，CHELVANAMBI M，STORKUS W J，et al.
        这些研究结果揭示了解决 BRAF 抑制剂耐药的可能方                               Cutaneous melanoma：mutational status and potential
        案，即多靶点联合用药以重新抑制MAPK信号通路的激                                links to tertiary lymphoid structure formation[J]. Front Im-
        活。但联合用药仅仅延缓了耐药的发生，从根本上解决                                 munol，2021，12：629519.
                                                            [ 8 ]  RUOCCO M R，AVAGLIANO A，GRANATO G，et al.
        耐药问题还有待于更多深入的基础和临床研究。
                                                                 Metabolic flexibility in melanoma：a potential therapeutic
        4 结语
                                                                 target[J]. Semin Cancer Biol，2019，59：187-207.
            黑色素瘤的恶性程度极高，容易发生早期转移，且
                                                            [ 9 ]  LONG G V，FLAHERTY K T，STROYAKOVSKIY D，
        致死率高、治疗难度大，过去一直没有有效的治疗药
                                                                 et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib mono-
        物。BRAF抑制剂是近年来开发的治疗晚期黑色素瘤的                                therapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mu-
        新型靶向药物，其上市开启了黑色素瘤分子靶向治疗的                                 tant melanoma：long-term survival and safety analysis of a
        新时代，为 BRAF 突变晚期黑色素瘤患者的治疗带来了                              phase 3 study[J]. Ann Oncol，2017，28（7）：1631-1639.
        希望。但当前 BRAF 抑制剂治疗黑色素瘤仍然有很多                          [10]  FUJIMURA T，FUJISAWA Y，KAMBAYASHI Y，et al.
        问题需要解决和改善：（1）大部分患者接受 BRAF 抑制                             Significance of BRAF kinase inhibitors for melanoma


        ·1534 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 12                                 中国药房    2021年第32卷第12期
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