Page 15 - 《中国药房》2021年07期
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药分子量大且结构复杂，其作用方式的特殊性与结构的                           不良事件的重要措施等。沟通计划是指申请人制定并
        不稳定性使得其存在潜在安全问题，尤其是免疫原性的                           实施的、提供给HCPs、用于告知REMS所涉及的用药安
        风险较大，因而生物药上市后需要更为严格的监管，而                           全性风险信息的工具，包括风险信息、与 REMS 计划操
        上市后监管则是其监管的重要方式。本文以英夫利昔                            作和要求相关的信息等。确保安全使用要素是指确保
        单抗为例，通过研究其在美国上市后的风险管理，探究                           药物安全和正确使用的基本要求，包括处方医师认证要
        美国生物药上市后的风险管理策略，为我国生物药上市                           求，用药患者登记要求等。为确保这些要素的实施，可
        后风险管理提供参考。                                         以在REMS中实施系统部分提出合理的步骤与措施 。
                                                                                                       [5]
        1 美国生物药上市后风险管理概述                                       评 估 报 告 提 交 时 间 表 是 申 请 人 根 据 其 制 定 的
            药物上市后风险管理是指运用多学科方法对已上                          REMS 评估计划，定期向 FDA 提交评估报告的时间安
        市的药品实行记载、监控、评价和干预其不良反应的过                           排。该评估报告包括申请人拟评估REMS绩效的指标、
          [2]
        程 。由于通过临床试验药品的严重药物不良事件相对                           数据源和方法，以及 REMS 对医疗系统和患者的影响
                                                             [6]
        罕见，在临床试验中通常难以被揭示，故必须加强药品                           等 。通过审查评估报告，美国 FDA 将确定 REMS 是否
        上市后管理，以及时发现临床试验中未确定的低发生率                           实现了预期目标、其风险管理策略是否需要修改等
        不良反应、药物长期效应以及药物相互作用等，降低其                           内容。
        对人类健康的损害。目前，美国针对药物上市后的风险                           1.1.3  实施 REMS 的考量要素         无论是生物药还是化
        采取了多种手段进行管理，对于生物药而言，与其他药                           学药，并不是所有药品都可以实施REMS。对于哪些药
        品相似，美国FDA进行上市后风险管理的措施主要包括                          品应实施REMS，美国FDA通常会综合考虑药品创新程
       “风险评估与降低策略（Risk evaluation and mitigation           度、疗效和安全性等因素。具体而言，包括可能与药物
        strategy，REMS）”和“上市后研究和临床试验”（Post-                 有关的任何已知或潜在不良事件的严重性以及此类事
        marketing clinical trial and study）两方面。            件在适应证人群中的发生率、药品用于适应证的预期效
        1.1  REMS                                          果、适应证的严重程度、是否为新的分子实体、预期用药
        1.1.1 REMS 的定义      REMS 是美国 FDA 用于管理与             周期或实际治疗时间、估计可能使用该药品的人群数
                                                             [7]
        药品相关的已知或潜在的严重风险而要求的一项程                             量 。截至 2020 年 6 月底，FDA 现存批准的 58 项 REMS
                                                                               [8]
        序。2007 年，美国《食品和药品管理修正法案》（The                       中，共涉及13个生物药 。
        Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA）  1.2  上市后研究和临床试验
        授权FDA实施REMS，将其作为一项必要的风险管理计                         1.2.1  定义与类型        2007 年，FDAAA 第 901 条授权
                                    [3]
        划，以确保药品收益大于其风险 。REMS 旨在帮助减                         FDA 对批准的药品和生物制品提出上市后研究和临床
        少药品特定严重不良事件的发生或减轻其发生的严重                            试验的要求，而对于这类“研究和临床试验”，美国《食品
        程度。制药企业在向FDA提交REMS后，需根据REMS                        药 品 管 理 补 充 法 案》（2007 年）将 其 区 分 为“ 研 究
        中的要素（详见“1.1.2”项下）开发并提供相应培训，进行                      （Study）”和“临床试验（Clinical trials）”两类，并最终统一
        风险管理沟通以支持REMS系统顺利运作，确保医疗保                          界定为药品的“上市后研究和临床试验制度”，简称为
        健服务者（Health care providers，HCPs）、患者等遵守            “上市后研究”。具体而言，上市后研究包括“上市后要
                                                                        [9]
        REMS，并定期向FDA提交REMS评估报告。而FDA在                       求（Postmarketing requirements，PMR）”和“上市后承诺
        审查 REMS 评估报告或其他信息后，若确定不再需要                         （Postmarketing commitments，PMC）”两种：前者是指申
        REMS中的措施来确保药物的收益大于其风险，则可能                          请人需要进行的药品上市后所有必需的研究或临床试
        会撤回已批准的REMS或删除其中的某些要素。                             验；后者是指申请人与FDA商定后同意进行的药品上市
        1.1.2 REMS的要素       REMS包括用药指南、沟通计划、               后的研究或临床试验，其通常没有法规强制要求。此
        确保安全使用要素、实施系统和评估报告提交时间表等                           外，FDAAA 授权 FDA 监督药品和生物制品申请人的
                    [4]
        5 个要素内容 。根据 FDAAA 要求，REMS 可包括前 4                   PMR/PMC进展情况 。
                                                                             [10]
        个要素中的1个或多个，而评估报告提交时间表则是必                           1.2.2 PMR 与 PMC 考量要素        在批准新药上市后，美
        备要素。                                               国 FDA 会对与用药相关的已知的严重风险进行评估。
            其中，用药指南是指在开具处方时向患者发放的确                         如果已知数据提示其存在严重风险的潜在可能性，FDA
        保药物安全有效的指导文件，其内容须经美国 FDA 批                         将会对所批准上市药品的持有人提出进一步开展上市
        准，包括药品名称、重要安全信息、药品使用说明、用药                          后研究的要求，即PMR；药品持有人需承诺开展研究，以
        禁忌证、用法用量、注意事项以及患者应当采取的预防                           收集有关药品安全性、有效性或最佳用药方式等信息。


        中国药房    2021年第32卷第7期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 7  ·777 ·
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