Page 132 - 《中国药房》2021年07期

调控生物钟的小分子化合物的研究进展 Δ

凡杰夫 ，何 颖，王伟忠，谭 兴，张 建，王杨凯（海军特色医学中心海洋生物医药与极地医学研究室，上海
#
＊
200433）

中图分类号 R966 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）07-0890-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.07.21

摘 要 目的：了解调控生物钟的小分子化合物的研究进展，为生物节律干预策略的研究和相关药物的研发提供参考。方法：对
钟基因的调控机制、调控生物钟的小分子化合物[如靶向蛋白激酶、靶向核受体、靶向隐花色素蛋白（CRY）、靶向时钟蛋白
（CLOCK）]的作用机制及其筛选和鉴定方法进行综述。结果与结论：生物体内与生物钟的发生和维持相关的基因被称为节律基
因，包含钟基因和钟控基因两类。钟基因是维持生物钟节律的关键，其表达受到转录-翻译反馈环路的调控。钟基因表达失调将
导致生物钟节律的减弱或紊乱，从而导致多种疾病的发生、发展。生物钟相关蛋白调控小分子化合物可靶向蛋白激酶参与的翻译
后修饰，在生物钟的调控中具有重要作用，其突变可能参与了多种由生物钟紊乱所致的疾病；靶向核受体的小分子化合物可对癌
细胞产生明显的细胞毒性效果，可为多效抗癌药的研发提供帮助；靶向CRY的小分子化合物可增强CRY稳定性和CRY-周期基因
（PER）蛋白复合体对核转运类似蛋白1（BMAL1）-CLOCK的抑制作用，减少关键钟基因的表达，从而使患者胶质母细胞瘤干细胞
发生周期停滞，引起凋亡增加；靶向CLOCK的小分子化合物是调控钟基因转录-翻译反馈环路的重要组成部分，其含量和活性能
显著影响生物钟的稳定性和振幅强度。目前，对大多数小分子调节物质的研究仍停留在基础实验阶段，还存在对钟蛋白的精确调
控存在困难，对BMAL1和PERs等关键钟蛋白的调节物的研究仍处于盲区等不足；而对已知调控生物钟的小分子化合物，进一步
的修饰与改造、优化其药动学特性、减轻其不良反应，是该领域重要的研究方向。
关键词 生物节律；钟基因；小分子化合物；表型筛选；靶向筛选；生物钟调控

2140-2146. in a preliminary study of depressed and obese children[J].
[50] KESHAVARZI S，KERMANSHAHI S，KARAMI L，et al. Pediatr Diabetes，2018，19（5）：892-897.
Protective role of metformin against methamphetamine in- [56] JING W，DENIS G R，LOREN M D，et al. Metformin acti-
duced anxiety，depression，cognition impairment and neu- vates an atypical PKC-CBP pathway to promote neuroge-
rodegeneration in rat：the role of CREB/BDNF and Akt/ nesis and enhance spatial memory formation[J]. Cell Stem
GSK3 signaling pathways[J]. Neurotoxicology，2019，72： Cell，2012，11（1）：23-35.
74-84. [57] CULMSEE C，MONNIG J，KEMP B E，et al. AMP-acti-
[51] DOWLATI Y，HERRMANN N，SWARDFAGER W，et al. vated protein kinase is highly expressed in neurons in the
A meta-analysis of cytokines in major depression[J]. Biol developing rat brain and promotes neuronal survival fol-
Psychiatry，2010，67（5）：446-457. lowing glucose deprivation[J]. J Mol Neurosci，2001，17
[52] LIU W，LIU J，HUANG Z，et al. Possible role of GLP-1 in （1）：45-58.
antidepressant effects of metformin and exercise in [58] 陈昊.作用于 5-羟色胺受体的抗抑郁药物研究进展[J/
CUMS mice[J]. J Affect Disord，2019，246：486-497. CD].临床医药文献电子杂志，2017，4（48）：9473.
[53] ŁABUZEK K，SUCHY D，GABRYEL B，et al. Quantifica- [59] 荣晅，彭建美，宋宇，等.探讨二甲双胍对多囊卵巢综合征
tion of metformin by the HPLC method in brain regions， 患者的疗效及其心理健康和血清单胺类神经递质浓度
cerebrospinal fluid and plasma of rats treated with lipo- 的关系[J].国际精神病学杂志，2017，44（5）：867-869、
polysaccharide[J]. Pharmacol Rep，2010，62（5）：956-965. 876.
[54] 李改芬，赵名，赵彤，等.二甲双胍对慢性应激大鼠抑郁行 [60] EL M M，ALAEDDINE L M，ALI L，et al. Metformin：a
为的影响[J].中国应用生理学杂志，2019，35（3）：245- growing journey from glycemic control to the treatment of
249. Alzheimer’s disease and depression[J/OL]. Curr Med Chem，
[55] OWEN R P，ALEXANDER K O，YEVGENIYA V Z，et al. 2020[2020-11-30].https：//www.researchgate.net/publica-
Insulin resistance is associated with smaller brain volumes tion/344213340_Metformin_A_Growing_Journey_from_

Δ 基金项目：海装军内科研重点项目（No.16A211） Glycemic_Control_to_the_Treatment_of_Alzheimer’s_
＊本科生。研究方向：特殊环境生理学。E-mail：fanjf6382018037 Disease_and_Depression. DOI：10.2174/09298673276662-
@163.com 00908114902.
# 通信作者：副研究员，博士。研究方向：特殊环境生理学。 （收稿日期：2020-12-02 修回日期：2021-01-26）
E-mail：wyangkai2005@163.com （编辑：罗 瑞）

·890 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 7 中国药房 2021年第32卷第7期