Page 137 - 《中国药房》2021年07期

调节物，对于治疗由病理情况或衰老引起的振幅衰减具 activity of the EE element in the Per2 promoter[J]. Front
有潜在意义，并且已证明核心钟蛋白 CLOCK 是具有潜 Neurol，2015，6：166.
力的调控靶点，这也为钟基因相关疾病的治疗提供了更 [10] MAUVOISIN D. Circadian rhythms and proteomics：it’s
多的可能性。 all about posttranslational modifications[J]. Wiley Interdis-
4 结语 cip Rev Syst Biol Med，2019，11（5）：e1450.
[11] LEE H，LEE J W. The roles of CKⅠ in circadian rhythm[J].
生物钟失调参与了睡眠障碍、代谢紊乱、癌症等多
Future Med Chem，2019，11（20）：2621-2624.
种疾病的发生、发展，而小分子化合物能通过调控钟基
[12] XING W，BUSINO L，HINDS T R，et al. SCF（FBXL3）
因的表达影响生物钟，从而改善病变机体的生理功能，
ubiquitin ligase targets cryptochromes at their cofactor
具有治疗生物钟失调相关疾病的潜力 [2－3] 。蛋白激酶、 pocket[J]. Nature，2013，496（7443）：64-68.
核受体（REV-ERB、ROR）、CRY、CLOCK 等在维持和调 [13] KALMBACH D A，ANDERSON J R，DRAKE C L. The
控生物节律中有着重要的作用，可作为小分子化合物的 impact of stress on sleep：pathogenic sleep reactivity as a
作用靶点。目前，鉴定出的小分子调节物大多缺乏针对 vulnerability to insomnia and circadian disorders[J]. J
不同亚型钟蛋白的选择性，这使得对钟蛋白的精确调控 Sleep Res，2018，27（6）：e12710.
存在困难。另外，对BMAL1和PERs等关键钟蛋白的调 [14] HIROTA T，LEWIS W G，LIU A C，et al. A chemical bio-
节物的研究仍处于盲区，还有待于对蛋白晶体结构的深 logy approach reveals period shortening of the mammali-
入探索和进一步的靶向筛选鉴定。而对已知调控生物 an circadian clock by specific inhibition of GSK-3 β [J].
钟的小分子化合物，进一步的修饰与改造、优化其药动 Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（52）：20746-20751.
[15] ESTRELLA M A，DU J，KORENNYKH A. Crystal struc-
学特性、减轻其不良反应，是该领域重要的研究方向。
ture of human nocturnin catalytic domain[J]. Sci Rep，
目前，对大多数小分子调节物质的研究仍停留在基础实
2018，8（1）：16294.
验阶段，对于已在动物模型上显示出良好治疗效果和药
[16] HIROTA T，LEE J W，LEWIS W G，et al. High-through-
学特性的生物钟调节化合物也需进入其下一阶段的临
put chemical screen identifies a novel potent modulator of
床试验。 cellular circadian rhythms and reveals CK Ⅰ alpha as a
参考文献 clock regulatory kinase[J]. PLoS Biol，2010，8（12）：
[ 1 ] 王晗.生物钟生物学及其研究进展[J].生命科学，2015，27 e1000559.
（11）：1313-1319. [17] LEE J W，HIROTA T，ONO D，et al. Chemical control of
[ 2 ] 郭金虎，徐璎，张二荃，等.生物钟研究进展及重要前沿科 mammalian circadian behavior through dual inhibition of
学问题[J].中国科学基金，2014，28（3）：179-186. casein kinase Ⅰα and β[J]. J Med Chem，2019，62（4）：
[ 3 ] MILLER S，HIROTA T. Pharmacological interventions to 1989-1998.
circadian clocks and their molecular bases[J]. J Mol Biol， [18] KON N，SUGIYAMA Y，YOSHITANE H，et al. Cell-
2020，432（12）：3498-3514. based inhibitor screening identifies multiple protein kina-
[ 4 ] CHEN Z，YOO S H，TAKAHASHI J S. Development and ses important for circadian clock oscillations[J]. Commun
therapeutic potential of small-molecule modulators of cir- Integr Biol，2015，8（4）：e982405.
cadian systems[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2018，58 [19] VARGHESE R T，YOUNG S，PHAM L，et al. Casein ki-
（1）：231-252. nase 1 epsilon regulates glioblastoma cell survival[J]. Sci
[ 5 ] ZHANG Y，FANG B，EMMETT M J，et al. Discrete func- Rep，2018，8（1）：13621.
tions of nuclear receptor Rev-erbalpha couple metabolism [20] CHEN X，LI C，WANG D，et al. Recent advances in the
to the clock[J]. Science，2015，348（6242）：1488-1492. discovery of CK2 allosteric inhibitors：from traditional
[ 6 ] YOSHITANE H，ASANO Y，SAGAMI A，et al. Functional screening to structure-based design[J]. Molecules，2020，
D-box sequences reset the circadian clock and drive 25（4）：870.
mRNA rhythms[J]. Commun Biol，2019，2：300. [21] QIAO Y，CHEN T，YANG H，et al. Small molecule modu-
[ 7 ] MORISHITA Y，MIURA D，KIDA S. PI3K regulates lators targeting protein kinase CK1 and CK2[J]. Eur J
BMAL1/CLOCK-mediated circadian transcription from Med Chem，2019，181：111581.
the Dbp promoter[J]. Biosci Biotechnol Biochem，2016， [22] OSHIMA T，NIWA Y，KUWATA K，et al. Cell-based
80（6）：1131-1140. screen identifies a new potent and highly selective CK2 in-
[ 8 ] YU X，ZECHARIA A，ZHANG Z，et al. Circadian factor hibitor for modulation of circadian rhythms and cancer
BMAL1 in histaminergic neurons regulates sleep architec- cell growth[J]. Sci Adv，2019，5（1）：eaau9060.
ture[J]. Curr Biol，2014，24（23）：2838-2844. [23] REISCHL S，KRAMER A. Kinases and phosphatases in
[ 9 ] TANOUE S，FUJIMOTO K，MYUNG J，et al. DEC2- the mammalian circadian clock[J]. Febs Lett，2011，585
E4BP4 heterodimer represses the transcriptional enhancer （10）：1393-1399.

中国药房 2021年第32卷第7期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 7 ·895 ·