Page 128 - 《中国药房》2021年07期
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症谱系障碍和脑缺血）          [16－18] 。因此，二甲双胍相较于其            谢。机体循环中的BCAA水平升高预示着IR的严重性，
        他降糖药物，更具有用于治疗抑郁症的潜力。                                同时限制了大型中性氨基酸转运蛋白1通过血脑屏障吸
                                                                             [30]
        2 二甲双胍抗抑郁的作用机制                                      收色氨酸进入大脑 。5-HT 系统在增强大脑可塑性中
            二甲双胍主要可通过抗糖尿病，抗炎、抗氧化以及                          具有有益作用，其神经传递缺陷是 T2DM、IR 和抑郁症
                                                                      [31]
        直接修复受损的海马结构等机制发挥抗抑郁作用。                              的共同基础 。有研究表明，BCAA可能会影响5-HT的
                                                                                 [32]
        2.1 抗糖尿病相关机制                                        产生，从而导致焦虑症状 。二甲双胍是常用的胰岛素
        2.1.1  降低血糖      免疫激活与糖尿病和抑郁症的发病                    增敏剂，已有研究表明其具有神经保护、神经营养的作
                                                              [33]
                 [19]
        机制有关 。有研究表明，T2DM 合并抑郁症患者较单                          用 。有研究表明，在喂食高脂饮食的抑郁症模型小鼠
        纯糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平                         中缝背核中 5-HT 神经元的电活动受损时，会导致海马
        更高，高血糖与高水平HbA1c与抑郁量表得分之间呈正                          细胞外 5-HT 浓度降低；而使用二甲双胍能降低小鼠循
        相关，这可能是慢性高血糖在免疫激活中起到了关键作                            环中BCAA水平、刺激5-HT神经元的兴奋性、增加海马
                                                                                                [34]
          [20]
        用 。另一项研究将 58 例 T2DM 合并抑郁症患者分为                       5-HT神经传递，从而缓解小鼠的抑郁症状 。上述研究
        两组，一组采用二甲双胍治疗（治疗组），另一组采用安                           结果均提示，二甲双胍的抗抑郁作用可能是通过降低
        慰剂治疗 24 周，并采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表                          BCAA水平、刺激5-TH释放来实现的。
        （MADRS）和汉密尔顿抑郁症17项评分量表（HRSD-17）                     2.2 抗炎、抗氧化机制
        进行评价。结果表明，二甲双胍组能显著降低患者                              2.2.1  抑制外周和中枢 NLRP3 炎症小体            核苷酸结合
        MADRS、HRSD-17 量表得分，改善抑郁症状；与安慰剂                      寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体是一种细
        组比较，二甲双胍组的 HbA1c 水平更低，血糖得到了较                        胞内多蛋白复合体，是核苷酸结合寡聚化结构域样受体
                 [21]
                                                                                   [35]
        好的控制 。二甲双胍在降糖方面效果较好，单药使用                           （NLRs）家族中的核心蛋白 。NLRP3炎性小体可被多
        时可使 HbA1c 水平下降 1.0％～2.0％ 。可见，二甲双                    种危险信号激活，如通过配体受体识别的病原体相关分
                                         [22]
        胍可能是通过降低血糖作用来减少免疫激活，从而减轻                            子模式和在细胞损伤后释放的具有免疫调节活性细胞
        抑郁症状。                                               因子的损伤相关分子模式，都可激活 NLRP3 炎性小
        2.1.2  改善IR    有较多研究发现，胰岛素可通过调节下                    体 。NLRP3 炎性小体的激活导致胱天蛋白酶 1（Cas-
                                                              [36]
        丘脑垂体肾上腺轴、神经发生（包括神经干细胞的增殖、                           pase-1）的成熟及其底物白细胞介素 1β（IL-1β）和 IL-18
                                                                               [37]
        分裂、分化、迁移、成熟等一系列连续进程）、突触可塑                           的加工，最终引发炎症 。NLRP3炎症小体与许多疾病
        性和神经营养因子，从而在情感调节中发挥有益作                              的病理生理过程有关，其中包括抑郁症和T2DM                   [38－39] 。1
        用 [23－26] 。多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内                   项研究建立了慢性轻度应激（CMS）小鼠模型并培养了
                                                 [26]
        分泌疾病，代谢紊乱及雄性激素水平会导致 IR ，这与                          原代巨噬细胞用于筛选抗抑郁的候选药物，结果发现，
        T2DM 患者也会出现 IR 一致。二甲双胍是治疗 PCOS                      二甲双胍能显著抑制小鼠外周巨噬细胞和中央海马区
        的常用处方药，1 项前瞻性、多中心、队列研究在沙特阿                          NLRP3 炎性小体的激活，从而促进 Caspase-1 裂解以及
        拉伯和约旦的4家妇科诊所考察了二甲双胍对PCOS患                           抑制 IL-1β的分泌，由此减轻 CMS 诱导的快感缺乏抑郁
        者抑郁和焦虑症状的影响，结果表明，与仅接受生活方                            症模型中的抑郁样行为，表明二甲双胍的抗抑郁作用可
        式干预（如控制饮食、加强运动等）的33例PCOS患者相                         能是通过抑制外周巨噬细胞和中央海马区 NLRP3 炎症
        比，在进行生活方式干预的同时服用二甲双胍的53例患                           小体的激活来实现的 。
                                                                              [40]
        者患严重抑郁症的概率降低得更明显，表明二甲双胍对                            2.2.2  可激活腺苷酸活化蛋白激酶              腺苷酸活化蛋白
                                                  [24]
        PCOS引起的抑郁和焦虑症状有一定的治疗作用 。有                           激酶（AMPK）是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸异三
        研究表明，在重度抑郁症患者的大脑中存在 IR，因此胰                          聚体激酶，是生物体内主要的能量感受器，起着代谢主
                                             [25]
                                                                                                  [41]
        岛素信号的受损可能与抑郁症的发病有关 。1项包含                            开关的作用，是维持能量动态平衡所必需的 。AMPK
        44例PCOS患者的临床研究表明，二甲双胍可成功提高                          可通过催化α亚基中的苏氨酸 172（T172）的磷酸化而被
        成人和青少年组PCOS患者的胰岛素敏感性，改善IR，并                         激 活 ，以 此 响 应 各 种 应 激（如 缺 氧 、缺 糖 和 氧 化 应
        降低成人抑郁症的严重程度，改善抑郁症状 。可见，                            激） [41－42] 。慢性应激会导致与精神疾病相关的病理生理
                                               [26]
        二甲双胍的抗抑郁作用可能是通过改善IR来实现的。                            改变，其中包括抑郁症，而能量代谢障碍是包括抑郁症
        2.1.3  降低支链氨基酸水平和刺激5-HT释放                 尽管目       在内的精神疾病中观察到的最一致的特征之一，因此维
        前尚未确定IR与抑郁症之间关系的神经生物学机制，但                           持能量动态平衡在抑郁症的控制中至关重要                   [41，43] 。二甲
                                                                                                         [44]
        目前有几项人群研究表明，循环支链氨基酸（BCAA）的                          双胍在生物体外和体内都是公认的 AMPK 激活剂 。
        水平与IR呈正相关        [27－29] 。BCAA是蛋白质中的3种常见            研究表明，激活AMPK可改善人体精神压力诱导的记忆
        氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸，这3种氨基酸                           缺陷 。有研究表明，二甲双胍在CMS模型小鼠中具有
                                                                [45]
        可通过增加胰岛素和生长激素的释放而促进合成代                              快速的抗抑郁样作用，并且使用抑制AMPK激活的化合


        ·886 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 7                                    中国药房    2021年第32卷第7期
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