Page 129 - 《中国药房》2021年07期
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物或敲除海马 AMPKα可阻断二甲双胍的抗抑郁作用，                         区细胞排列紊乱、数量减少、染色变浅，细胞之间的间隙
        提示二甲双胍可能具有通过激活 AMPK 来治疗应激性                         增大；使用二甲双胍干预后，慢性不可预测性温和
                      [46]
        抑郁症的可行性 。另有研究表明，二甲双胍可增强慢                           CUMS抑郁模型大鼠的快感缺乏、绝望无助和认知障碍
        性社交挫败应激模型小鼠海马组织和原代培养神经元                            等抑郁表现得到改善，并通过尼氏染色观察到大鼠海马
                                                                                  [54]
        中AMPK的磷酸化从而改善抑郁症状，并且抑制AMPK                         的异常结构变化有所修复 。另有研究表明，长期使用
        激活的化合物在体外可完全阻断二甲双胍的上调组蛋                            二甲双胍可促进小鼠海马神经发生改变，使海马神经逐
        白乙酰化、增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达和突                         渐修复，从而改善抑郁症状，提示二甲双胍可以修复抑
        触重塑的作用，表明AMPK激活可能是抗抑郁治疗的重                          郁导致的海马形态结构紊乱 。还有研究表明，AMPK
                                                                                    [56]
                  [47]
        要机制之一 。                                            在体外培养的海马神经元以及体内海马组织中大量表
        2.2.3  抑制环磷酸腺苷反应元件结合蛋白表达和磷酸                        达，二甲双胍可能是通过先激活 AMPK，再进一步修复
        化   环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）是大脑发育                       受损的海马结构 。由此可见，二甲双胍的抗抑郁作用
                                                                          [57]
        和神经发生中的主要转录因子，其磷酸化形式为激活状                           可能是通过直接修复受损的海马结构、激活 AMPK，或
        态，多种蛋白激酶可使该转录因子磷酸化并将CREB转                          是二者共同作用的机制来实现的。
                      [48]
        化为其活性形式 。CREB 可作用于 DNA 并促使产生                       2.4 其他机制
        BDNF 蛋白，这对神经发生和神经元的发育很重要 。                             抑郁症的病因复杂，发病机制尚未完全明确。目
                                                     [48]
        磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）可以激活脑细胞中的蛋白激                       前，较为公认的发病因素有遗传因素、生化因素和心理
        酶B（Akt），并且在该蛋白激活之后，参与神经变性的糖                        素质因素等；其中生化因素以单胺类神经递质学说在抑
        原合酶激酶 3（GSK3）将被抑制，从而保护细胞免受                         郁症的发病机制中认可度较高，该假说认为抑郁症与人
                            [49]
        GSK3 的神经变性作用 。有研究表明，二甲双胍可通                         类情感活动有关的神经递质的变化有关（如 NE、5-HT、
        过调节 CREB/BDNF 和 Akt/GSK3 信号通路抑制 GSK3               DA含量降低等） 。有小样本研究表明，二甲双胍在改
                                                                          [58]
        水平升高，并使Akt蛋白表达和磷酸化水平降低，从而抑                         善 PCOS 患者心理状态和异常情绪的同时，也能改善血
        制氧化应激和炎症，还可抑制行为变化（如焦虑、抑郁）、                         清单胺类神经递质的含量，但还需要进一步的研究验
                             [50]
        认知障碍和运动活动障碍 。因此，二甲双胍的抗抑郁作                          证 。
                                                             [59]
        用可能是通过上述途径触发了神经保护性屏障的形成。                           3 二甲双胍抗抑郁作用的人群及剂量特征
        2.2.4  其他抗炎、抗氧化机制           有研究表明，肿瘤坏死
                                                               鉴于抑郁症治疗的复杂性，目前有关二甲双胍对抑
        因子α（TNF-α）水平的升高与抑郁症也相关，而二甲双胍                       郁症有益作用的证据需要进一步探讨。性别差异是要
        可降低 TNF-α水平 。近年有报道称，二甲双胍可在慢                        考虑的一个重要因素，抑郁症患者对治疗的反应与性别
                        [51]
        性温和不可预知应激（CUMS）模型小鼠中通过胰高血                                   [60]
                                                           密切相关 。另外，在使用二甲双胍发挥抗抑郁疗效的
        糖素样肽 1（GLP-1）依赖机制渗透到脑下垂体、额叶皮
                                                           同时，应尽可能避免潜在的不良反应，故需要关注临床
        质和海马区，从而发挥抗炎和神经保护作用 。另有研
                                              [52]
                                                           上二甲双胍产生有益效果所需的剂量。研究发现，二甲
        究表明，二甲双胍除了具有增强 GLP-1 活性的作用外，
                                                           双胍用于改善抑郁症的剂量与治疗 T2DM 的用法用量
        还可能参与了抗氧化防御的激活和抗氧化酶活性的提
                                                           相似，都是从小剂量开始，再逐渐增加至维持剂量，且研
        高，这种类型的激活可能参与了防止某些神经退行性变
                                                           究期间均未报道有不良反应发生，说明在这种剂量下使
        的神经保护过程 。此外，有报道称，二甲双胍在口服
                      [50]
                                                           用二甲双胍的安全性较好            [21，24，26] 。二甲双胍抗抑郁的人
        给药6 h后，可在Wistar大鼠大脑中达到药物浓度峰值，
                                                           群及剂量特征见表1。
        脑组织与血浆的药物浓度比值为0.99，表明二甲双胍具
                                                                  表1 二甲双胍抗抑郁的人群及剂量特征
        有较高的血脑屏障渗透率，能有效到达大脑并发挥药
                                                                                                 不良反 使用
          [53]
        效 。由此可见，二甲双胍可通过多种渠道发挥抗炎、                           研究对象   例数   年龄，岁         用法用量         应情况 时间  文献
        抗氧化作用，从而改善抑郁症状。                                    T2DM合并抑 58  40～65  起始每天2次，每次0.5 g；服用1周后若血糖控 无  6个月 [21]
        2.3 直接修复受损的海马结构                                    郁症患者             制不佳，则第2周开始逐渐将剂量增加至每天3
                                                                            次，每次0.5 g，但最大剂量不应超过每天2.0 g
            大脑的海马区域是应激反应的作用靶点区域，在情
                                                           PCOS患者  53  27.6（均值） 每天2次，每次0.85 g     无  3个月 [24]
        绪反应和学习记忆中发挥着重要的作用，海马区损伤与                           PCOS患者  44  15～45  第1周每天1次，每次0.5 g；第2周每天2次，每 无  3个月 [26]
                                    [54]
        抑郁症的发生、发展有密切关系 。在正常情况下，海                                            次0.5 g；此后每天3次，每次0.5 g
        马神经元结构完整、染色均一、细胞排列整齐；但慢性应                          4 结语
        激会使海马的功能和形态发生异常改变，表现为海马体                               目前，有较多临床和动物研究表明，二甲双胍具有
        积缩小、神经发生减少、神经元回路中断、树突状过程缩                          抗抑郁作用，其主要的机制包括降低血糖、改善IR、降低
                       [55]
        回和神经元丧失 。有研究表明，海马 CA1、CA3 区对                       支链氨基酸水平、刺激 5-HT 释放、抗炎、抗氧化以及直
        慢性应激的反应最为灵敏，抑郁模型大鼠的CA1和CA3                         接修复受损的海马结构等。因此，对于T2DM合并抑郁


        中国药房    2021年第32卷第7期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 7  ·887 ·
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