Page 52 - 《中国药房》2021年第4期

表 6 “柴胡-黄芪”作用靶点与足细胞病变相关靶点交 胞，MMP9基因启动子位点的特异性去甲基化参与并调
集基因的KEGG通路富集信息表（前20条） 节了高糖培养基中人足细胞上皮细胞向间充质细胞转
Tab 6 KEGG pathway enrichment information of in- 分化（EMT）的发生 ；IL6作为重要炎症因子，可通过信
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tersection genes of“B. falcatum-S. baicalensis” 号转导及转录激活因子 3/肌球蛋白轻链阻断局部黏着
target and podocyte lesion related target（Top 斑动态，破坏细胞骨架组织，导致足细胞迁移运动增
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20） 加 ；VEGFA 与足细胞损伤密切相关，其可通过调控足
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KEGG ID 富集通路（英文名称） 基因数 P 细胞标志蛋白 Nephrin 的表达而诱导足突融合 ；TNF
hsa05144 疟疾（Malaria） 9 1.51×10 －12 与足细胞功能障碍和凋亡密切相关，其功能丧失可显著
hsa05323 类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis） 10 2.67×10 －12 逆转足细胞凋亡 。此外，COX-2为肾血流动力学及炎
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hsa04060 细胞因子-细胞因子受体相互作用（Cytokine-cytokine receptor 10 2.72×10 －9
interaction） 症反应的关键调节因子，在足细胞损伤时异常激活，故
hsa05142 恰加斯病（美国锥虫病）[Chagas disease（American trypanosomiasis）] 8 4.09×10 －9 抑制 COX-2 的表达可使足细胞免受损伤 。以上内容
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hsa05321 炎症性肠病[Inflammatory bowel disease] 7 8.69×10 －9 提示，柴胡、黄芩活性成分可能主要通过调控上述靶点
hsa05332 移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease） 6 1.52×10 －8
hsa05161 乙型肝炎（Hepatitis B） 8 4.19×10 －8 来实现对足细胞骨架损伤、迁移、凋亡及炎症反应等病
hsa05164 甲型流感（Influenza A） 8 1.48×10 －7 理进程的多相调控。
hsa04668 TNF信号通路（TNF signaling pathway） 7 1.96×10 －7 信号通路作为细胞外分子信号经细胞膜传入细胞
hsa05140 利什曼病（Leishmaniasis） 6 7.84×10 －7
hsa05143 非洲锥虫病（African trypanosomiasis） 5 1.28×10 －6 内发挥效应的一系列酶促反应，在诸多生理、病理过程
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hsa04064 NF-κB信号通路（NF-κB signaling pathway） 6 2.17×10 －6 中发挥重要作用 。KEGG通路富集结果显示，癌症、细
hsa05200 癌症通路（Pathways in cancer） 9 2.79×10 －6 胞因子-细胞因子受体相互作用、类风湿关节炎、疟疾、
hsa04940 1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus） 5 3.45×10 －6 乙型肝炎等相关信号通路可能是“柴胡-黄岑”药对干预
hsa05146 阿米巴病（Amoebiasis） 6 5.77×10 －6
hsa04621 NOD样受体信号通路（NOD-like receptor signaling pathway） 5 1.11×10 －5 足细胞病变的主要调节通路。Toll样受体（TLR）信号通
hsa05162 麻疹（Measles） 6 1.75×10 －5 路作为炎症反应的经典信号通路之一，是疟疾、类风湿
hsa04932 非酒精性脂肪肝[Non-alcoholic fatty liver disease] 6 3.24×10 －5 关节炎等疾病的重要调节机制，亦与NF-κB信号通路共
hsa05133 百日咳（Pertussis） 5 3.55×10 －5 [24－25]
hsa05132 沙门氏菌感染（Salmonella infection） 5 5.30×10 －5 同参与足细胞损伤过程 。嘌呤霉素氨基核苷可导
致体外培养的足细胞中 TLR4 表达量增多，进而导致
体成分亦是复方肾苏Ⅱ的重要药效成分 ；加之柴胡、
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NF-κB 活化，诱发炎症反应 ；反之，NF-κB 的活化亦可
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黄芩所具有的广泛生物活性，涵盖抗氧化、抑制环氧合
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促进足细胞 TLR4 高表达，导致炎性损伤 。既往研究
酶、抗炎等多种药理作用，且二味药材配伍后应用，可增
显示，TGF信号通路参与细胞生长、分化、凋亡等多个细
加柴胡皂苷、黄芩苷等有效成分的溶出，增强抗炎、抗氧
胞过程 ，从属于癌症、细胞因子-细胞因子受体相互作
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化等药理效应 。因此，笔者认为，通过网络药理学技
用等信号通路 [29 － 30] 。有研究指出，在高糖刺激下，
术进行复方肾苏Ⅱ之君药“柴胡-黄芩”药对干预足细胞
TGF-β/Smad信号通路激活，可诱导足细胞凋亡 。磷脂
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病变潜在靶点的预测，存在提升科研创新能力、进而拓
酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）作为细胞生长、
展该方整体科研思路与内容的可能性。
代谢、凋亡重要通路，是常见的癌症信号通路 。在足
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一般认为，正常足细胞由胞体、主突及足突构成。
细胞病变中，由 CD2 相关蛋白（CD2AP）介导 PI3K 募集
其中，相邻足突交错锚定于 GBM，并形成裂孔隔膜
于质膜，并刺激足细胞中 PI3K 依赖的 Akt 信号转导，诱
（SD）。SD 由基因、细胞活性因子及信号通路等多层次 导足细胞结构、功能完整性损伤，甚至凋亡 。前期辛
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调控，以防止大分子蛋白漏出 。病理状态下，以细胞 通畅络法系列研究结果表明，复方肾苏Ⅱ可通过抑制
骨架重构、黏附性降低、迁移性升高以及凋亡发生为主 Notch-PI3K/Akt 通路异常激活，逆转足细胞 EMT 进程，
要表现的足细胞病变将最终导致足细胞自 GBM 脱 修复足细胞损伤 ，这在一定程度上提升了其他 KEGG
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落 ；与此同时，残存的足细胞由于胞体的代偿性肥大、 富集通路预测结果的可靠性。
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足突的增宽融合、肾小球滤过屏障通透性的异常增加， 综上所述，本研究运用网络药理学方法，通过对冗
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从而导致蛋白尿的产生 。上述足细胞病变特点是阐 繁数据信息的整合分析，初步实现了对“柴胡-黄芩”干
释“柴胡-黄芩”乃至复方肾苏Ⅱ足细胞病变防治机制的 预足细胞病变可能靶点、机制途径与生物过程的预测。
重要切入点。 然而，网络药理学尚处于探索阶段，数据来源仅限于在
本研究结果表明，槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩 线开源数据库，其数据涵盖范围与可靠性仍有待提高，
素、β-谷甾醇等作用靶点较多，为“柴胡-黄芩”主要活性 靶点蛋白及其与信号通路间的作用机制尚处于生物信
成分。PPI 拓扑学分析结果显示，MMP9、VEGFA、IL6、 息分析层面，仍需基础与临床研究予以进一步验证。
TNF、PTGS2（又称 COX-2）等靶点处于网络核心位置。 参考文献
目前认为，肾脏基质金属蛋白酶 9（MMP9）多源于足细 [ 1 ] CHENG H，HARRIS RC. The glomerulus：a view from
·430 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4 中国药房 2021年第32卷第4期