Page 134 - 《中国药房》2021年第4期
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荜茇酰胺的合成、抗肿瘤机制及结构修饰的研究进展                                                          Δ



        谭丽娟 ，刘雅倩，闫 洁，邹 瑜（武汉科技大学医学院药学系/武汉科技大学医学院新药创制研究所，武汉
               ＊
                                       #
        430065）

        中图分类号 R914.4；R969          文献标志码     A      文章编号     1001-0408（2021）04-0508-05
        DOI   10.6039/j.issn.1001-0408.2021.04.20

        摘   要   目的：探讨荜茇酰胺及相关衍生物抗肿瘤作用研究进展，为其临床开发及应用奠定基础。方法：以“荜茇酰胺”“抗肿瘤”
       “构效关系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、Sci-hub、PubMed等数据库中组
        合查询2012年1月－2020年6月发表的相关文献，对荜茇酰胺及相关衍生物抗肿瘤作用研究进行综述。结果与结论：荜茇酰胺的
        制备方法主要包括从植物中提取和化学合成两种。荜茇酰胺可诱导多种肿瘤细胞系的氧化应激，或可通过升高细胞中活性氧水
        平来选择性杀伤肿瘤细胞；也可以通过抑制转化生长因子β来诱导上皮-间质转化，从而抑制癌细胞迁移和侵袭；还可通过诱导细
        胞G2/M期阻滞和凋亡来发挥抗肿瘤活性；荜茇酰胺还可以作为辐射增敏剂，增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。荜茇酰胺的结构修
        饰位点主要包括C1酮羰基、C2与C3位双键、C7与C8位双键、芳香环等，此外，还有研究将荜茇酰胺与其他化合物结构进行缀合
        改造，或在不改变荜茇酰胺关键活性位点的基础上在其结构内引入其他化合物结构，经过改造所得到的衍生物可在一定程度上增
        强抗肿瘤活性。荜茇酰胺是一种极具潜力的抗肿瘤化合物，能从多方面抑制和杀死肿瘤细胞，而对正常细胞的毒性非常小，且其
        具有良好的结构修饰前景，应开展进一步研究以获得活性更好、靶向性更强、毒副作用更小的荜茇酰胺衍生物类抗肿瘤药物。
        关键词 荜茇酰胺；衍生物；抗肿瘤；构效关系



            荜茇酰胺（Piperlongumine）又称荜茇明碱，属生物
        碱类化合物，最初分离自胡椒科植物荜茇 Piper longum
                [1]
        L.的根部 。1968年，荜茇酰胺的结构被确认，其分子式
        为 C17H19NO5，分子量为 317.34，具有顺式和反式两种异                             顺式荜茇酰胺            反式荜茇酰胺

        构体（图 1），其中反式荜茇酰胺是荜茇酰胺在自然界存                                      图1   荜茇酰胺的化学结构
                                                                                [5]
        在的主要形式，也是其活性形式 。荜茇酰胺具有抗肿                            行提取，二是化学合成 。目前常采用化学合成的方法
                                    [2]
                                                                           [6]
        瘤、抗血小板聚集、抗炎、抗真菌、抗抑郁、抗焦虑等多种                          来获得荜茇酰胺 。荜茇酰胺的化学合成方法由 Boll
                                                              [7]
        药理活性 。在荜茇酰胺的所有生物活性中，抗肿瘤活                            等 于 1984 年首次提出。荜茇酰胺的化学合成常用的
                 [3]
        性尤为突出，其可显著抑制肿瘤细胞的生长和转移，且                            方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，进行羰基烯化
        对正常细胞、组织和器官没有明显的毒副作用，具有一                            反应，经水解得到中间体 3，4，5-三甲氧基肉桂酸，之后
        定的选择性 。为总结荜茇酰胺及相关衍生物在抗肿瘤                            再与5，6-二氢-2（1H）-吡啶酮缩合得到荜茇酰胺               [8－10] ，其
                  [4]
        作用方面的研究进展，笔者以“荜茇酰胺”“抗肿瘤”“构                          合成路线见图2（线路1）。此外，还有一种产率比较高的
        效关系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等为关键           化学合成方法，是将3，4，5-三甲基肉桂酸转化为酰氯后
        词，在中国知网、万方数据、维普网、Sci-hub、PubMed 等                   与2-哌啶酮发生反应合成荜茇酰胺衍生物，再经二异丙
        数据库中组合查询 2012 年 1 月－2020 年 6 月发表的相                  基氨基锂低温锂化后与苯硒基氯反应得到α-苯基硒酰
        关文献，对荜茇酰胺及其相关衍生物在抗肿瘤作用方面                            亚胺，最后通过氧化反应得到荜茇酰胺 ，其合成路线
                                                                                              [11]
        的研究进行了综述，为其临床开发及应用奠定基础。                             见图2（线路2）。
        1 荜茇酰胺的合成方法                                         2 荜茇酰胺的抗肿瘤作用机制
            荜茇酰胺的制备方法主要有两种：一是从植物中进                          2.1 影响细胞内活性氧（ROS）水平
                                                                荜茇酰胺可诱导多种细胞系的氧化应激反应，在多
            Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.82003593）；湖北省知
        识创新专项（自然科学基金）项目（No.2019CFB104）                      种恶性肿瘤细胞中可通过升高其 ROS 水平来选择性杀
            ＊硕士研究生。研究方向：新药研发。E-mail：tanlijuan1015@          伤肿瘤细胞，但其具体作用机制目前尚不清楚                    [12－13] 。研
        163.com
                                                            究发现，荜茇酰胺可作用于蛋白 TrxR1 而导致细胞内
            # 通信作者：副教授，硕士生导师，博士。研究方向：新药研发。
                                                                                         [12]
        E-mail：zouyu@wust.edu.cn                            ROS 积累，并引发氧化应激反应 。在人胶质瘤细胞

        ·508 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4                                    中国药房    2021年第32卷第4期
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