Page 129 - 《中国药房》2021年第4期
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BGC-823细胞内谷胱甘肽过氧化物酶，上调TRAIL受体                      瘤药物，其可通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制DNA
        DR5 表达，随后 DR5 通过其死亡结构域与 TRAIL 结合                   合成，引起细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡，最终抑制肿
        以诱导细胞凋亡，从而增强 TRAIL 对 BGC-823 细胞的                   瘤细胞生长；由于该药在肿瘤治疗中的疗效有限，目前
        杀伤作用。Apo2配体（Apo2L）/TRAIL也是TNF家族中                   临床上多将5-FU与其它药物进行联合应用。Hu等 发
                                                                                                       [27]
                              [17]
        的一种细胞因子，Oishi 等 同样发现，API 可通过结合                     现 ，API 与 5-FU 联 用 能 显 著 促 进 人 肝 癌 SK-Hep-1、
        并抑制腺嘌呤核苷酸转运蛋白 2 上调 DR5 活性，增加                       BEL-7402细胞进入凋亡早期，且效果远超单用药组；其
                                               [18]
        Apo2L/TRAIL 诱导的细胞凋亡。Horinaka 等 研究表                 作用机制为二者合用可通过增加肝癌细胞中ROS水平，
        明，API 还能与 TRAIL 联合诱导人淋巴细胞白血病                       对抗 ROS 介导的耐药性，同时触发线粒体凋亡通路，
        Jurkat 细胞、人前列腺癌 DU145 细胞和人结肠癌 DLD-1                下调 Bcl-2 表达，降低线粒体膜电位（MMP），并激活
        细 胞 的 调 亡 ，其 机 制 是 通 过 诱 导 B 淋 巴 细 胞 瘤 2           Caspase-3 和 PARP，从而增强 5-FU 的细胞毒作用。此
       （Bcl-2）与其他蛋白相互作用的结构域发生裂解，并激                         外，API还可通过激活线粒体凋亡通路来增强5-FU对人
        活 Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10，从而增     乳腺癌细胞和人头颈部鳞癌细胞的杀伤作用 。Hanaa
                                                                                                  [28]
        强TRAIL的抑制效果。                                       等  [29] 对埃利希氏腹水癌模型小鼠开展的研究发现，
            西妥昔单抗（CET）是一种针对细胞表面表皮生长                        API[100 mg/（kg·d）]与5-FU（20 mg/kg）联用后不仅能显
        因子受体（EGFR）的单克隆抗体，对多种肿瘤具有良好                         著增加Caspase-3、Caspase-9活性和丙二醛（MDA）含量，
                                   [19]
        的治疗效果，如非小细胞肺癌 、结直肠癌                    [20] 等。Hu
                                                           上调Beclin-1含量，增加JNK活性，下调抗凋亡因子髓细
          [21]
        等 研究发现，API（50 μmol/L）与 CET（0.25 mg/mL）联
                                                           胞白血病 1 表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，缩小瘤体体
        用可显著提高人鼻咽癌HONE1、CNE2细胞中Bax/Bcl-2
                                                           积，减轻组织病理学变化，并显著降低肿瘤的Ki-67增殖
        比值与已切割的胱天蛋白酶 3（Cleaved-caspase-3）的含
                                                           指数，最终增强5-FU对埃利希氏腹水癌的治疗效果。
        量，下调细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达，增加G2/M
                                                               顺铂是一种具有 DNA 损伤作用的抗肿瘤药物，目
        期的细胞占比，抑制EGFR磷酸化，促进CET对EGFR的
                                                           前已被广泛用于治疗肺癌、卵巢癌和宫颈癌等多种肿
        抑制作用，下调磷酸化蛋白激酶 B（p-Akt）、磷酸化信号
                                                             [30]
                                                           瘤 。在治疗过程中，顺铂单独使用易导致肿瘤细胞发
        传导与转录激活因子3（p-STAT3）的表达，抑制与细胞增
                                                           生耐药性，但其交叉耐药的情况较为少见，因此临床上
        殖相关的 Akt/STAT 信号通路，最终促进 CET 诱导的细
                                                           常将其与其它药物联用，以减少肿瘤细胞耐药的发生、
        胞凋亡。
                                                                [31]
                                                           发展 。朱鸿武等 研究发现，API（10 μmol/L）与顺铂
                                                                            [32]
            酪丝缬肽（YSV）一种由酪氨酸-丝氨酸-缬氨酸构成的
                                                           （0.2 μg/mL）联用可协同促进人食管鳞癌 TE-1 细胞凋
                               [22]
        多肽类抗肿瘤制剂。Jin等 研究发现，API（2.7 μg/mL）
                                                           亡，并下调应激保护蛋白葡萄糖调节蛋白78的表达，从
        与YSV（270 μg/mL）联用后，人肺腺癌A549细胞的凋亡
                                                           而减弱该细胞抗凋亡、抗应激的能力，增强肿瘤细胞对
        率为19.6％，分别是API、YSV单用的3.84、1.91倍；其作
                                                                                   [33]
                                                           顺铂的敏感性。Erdogan等 研究发现，API（15 μmol/L）
        用机制是上调促凋亡蛋白 Bax、Caspase-3、Caspase-8、
                                                           与顺铂（7.5 μmol/L）联用能显著增强顺铂对人前列腺
        Caspase-9以及Caspase的切割底物多腺苷二磷酸核糖聚
                                                                  +
                                                           癌CD44 Pca干细胞的毒性，并有一定的促凋亡作用，可使
        合酶（PARP）的表达水平，下调 Bcl-2 的表达水平，显著
        增加G2/M期的细胞比例，并增强了YSV的抗侵袭作用，                        顺铂的半数抑制浓度从 7.5 μmol/L 降至 2.2 μmol/L；此
        提示两者发挥了协同促凋亡作用。                                    外，两药联用后还可显著提高细胞中 Caspase-8、凋亡蛋
            N-（4-羟基苯基）维生素甲酰胺（4-HPR）是一类视黄                   白酶激活因子1和p53的mRNA表达量，降低Bcl-2的表
        酮类似物，已被证明能够对肝癌、肺癌、膀胱癌等发挥治                          达水平，抑制磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的磷酸化，下调癌
        疗作用   [23－25] 。Mohan 等 研究发现，API（50 μmol/L）与        前基因 sharpin 和凋亡抑制蛋白 Survivin 以及 NF-κB 的
                            [26]
        4-HPR（0.5 μmol/L）联用能协同降低人神经母细胞瘤                    表达，并通过上调p21和Cyclin，抑制细胞周期蛋白依赖
        SH-SY5Y、SK-N-BE2、IMR-32 细胞的存活率，并可协同                性激酶 2（CDK-2）、CDK-4、CDK-6 的表达，最终抑制肿
        抑制细胞自噬、促进细胞凋亡；其作用机制为下调自噬                           瘤细胞的生长；与此同时，二者还可通过抑制Akt信号通
        诱导蛋白如Bcl-2同源结构域蛋白1（Beclin-1）、Toll样受                路、下调上皮-间质转化（EMT）相关蛋白 Snail 的表达而
        体4、髓样分化因子等，激活参与自噬抑制的p-Akt/哺乳                       增强顺铂对细胞迁移能力的抑制作用。
        动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路；下调 NF-κB、                          紫杉醇是一种萜类化合物，可通过稳定微管、阻止
        Bcl-2 表达，上调 Bax、Cleaved-caspase-3、已切割的聚腺           其解聚，抑制肿瘤细胞的分裂与增殖来发挥抗肿瘤作
                                                             [34]
        苷二磷酸一核糖聚合酶（Cleaved-PARP）含量，促进细胞                    用 。然而临床研究显示，紫杉醇存在较为严重的不良
        凋亡。                                                反应（如过敏、骨髓抑制等）而影响患者预后，故亟需对
                                                                                            [36]
                                                                                    [35]
        1.2  与经典化疗药联用                                      紫杉醇的减毒方案进行研究 。Xu等 研究发现，单用
            5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种广泛应用于临床的抗肿                      紫杉醇（10 nmol/L）仅可使人宫颈癌HeLa细胞的存活率

        中国药房    2021年第32卷第4期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4  ·503 ·
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