Page 135 - 《中国药房》2021年第4期
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式，而肿瘤对放疗抵抗的原因之一是肿瘤细胞对凋亡产
生了抵抗性，故肿瘤细胞的辐射敏感性与其凋亡以及在
[22]
增殖周期各时相的分布密切相关 。相关研究表明，荜
茇酰胺能使人乳腺癌 A549 细胞阻滞于凋亡最敏感的
G0/G1期，并降低 S 期细胞比例，从而增加辐射介导的细
[23]
胞凋亡，发挥辐射增敏效应 。此外，在人口腔癌方面
的研究也提示荜茇酰胺可作为辐射增敏剂，有利于提高
[24]
放疗疗效 。
3 荜茇酰胺的修饰改造及相关衍生物
荜茇酰胺作为一种极具潜力的中药单体，对多种肿
瘤细胞具有特异性的细胞毒作用，而对正常细胞的毒性
[4]
非常小 。荜茇酰胺虽具有较好的抗肿瘤增殖活性和选
择性，但其抗肿瘤活性和选择性还有待进一步提高。此
图2 荜茇酰胺合成路线 外，荜茇酰胺本身也存在一些理化缺点，例如其水溶性
中，荜茇酰胺能通过上调过氧化物酶（PRDX）家族中 较差，直接影响了其在体内的吸收和生物利用度，制约
PRDX4 的表达来升高细胞中的 ROS 水平，从而介导胶 了其成药性研究和临床开发 。为更好地利用这一天
[25]
质瘤细胞的凋亡，但对正常神经细胞无明显影响 。此 然产物，研究人员从荜茇酰胺结构方面也进行了相应的
[13]
外，荜茇酰胺还能抑制人胃癌MKN45细胞增殖，诱导细 研究，以进一步提高该化合物的抗肿瘤活性和选择性。
胞凋亡，作用机制可能为荜茇酰胺升高了肿瘤细胞内 目前，对荜茇酰胺的修饰主要是在 C1 酮羰基、C2 与 C3
ROS 水平，进而激活 p53 和胱天蛋白酶依赖性凋亡途 位双键、C7与C8位双键、芳香环等位点。
[14]
径 。 3.1 C1位酮羰基的修饰改造及相关衍生物
2.2 抑制上皮-间质转化（EMT）
[26]
Lad等 描述了一系列荜茇酰胺类似物的合成和生
EMT被认为是肿瘤细胞迁移的早期阶段；在肿瘤进
物活性评价，将荜茇酰胺的C1位酮羰基用砜基取代，并
展阶段，肿瘤细胞可通过血液和淋巴系统从病灶部位向
在芳香环位置也进行了相应的修饰，得到的衍生物具有
其他部位转移，肿瘤转移是导致大部分肿瘤患者死亡的
较好的抗肿瘤活性，且以衍生物 1～3 的生物活性为最
主要原因 [15－16] 。相关研究表明，荜茇酰胺可能通过抑制
优。因此，用砜基取代 C1 位酮羰基似乎可使化合物性
转化生长因子β（TGF-β）诱导 EMT，从而抑制肿瘤细胞
质发生显著变化，可在一定程度上增强化合物的抗肿瘤
[17]
的迁移和侵袭 。此外，在人膀胱癌的研究中发现，荜
活性，这部分的改造可能会成为抗肿瘤药物新衍生物研
茇酰胺可显著降低EMT相关蛋白锌指转录因子Snail2、
发的一个方向。衍生物1～3的化学结构见图3。
β-连环蛋白、锌指增强子结合蛋白、神经型钙黏附蛋白
等的表达水平，从而发挥抗肿瘤作用 。
[18]
2.3 诱导细胞G2/M期阻滞和凋亡
将肿瘤细胞阻滞于某一时相，从而抑制肿瘤细胞的
图3 衍生物1～3的化学结构
增殖是抗癌药物的研发方向之一，G2期到M期是肿瘤细
3.2 C2和C3位的修饰改造及相关衍生物
胞增殖的一个重要阶段，研究发现，荜茇酰胺可降低人
[27]
膀胱癌细胞系活性，使处于G2/M期的细胞百分比升高、 Adams 等 对荜茇酰胺的 C2、C3 位进行了修饰改
[18]
G1/G0期的细胞百分比降低 。在对人胆管癌的相关研 造，使双键饱和得到衍生物4，但这种改造会使化合物对
究发现，荜茇酰胺可显著增加胆管癌细胞中 G2/M 期的 肿瘤细胞的细胞毒作用降低，且对谷胱甘肽S-转移酶的
细胞周期停滞而显著抑制肿瘤细胞的增殖，并通过抑制 抑制活性也较弱。目前，荜茇酰胺 C2 位取代的化合物
其生长迁移和诱导其凋亡来发挥抗肿瘤活性 [19－20] 。此 还有衍生物5～11，其中衍生物5、6的细胞毒性较弱；衍
[21]
外，Somchai等 的研究表明，荜茇酰胺对雌激素受体阳 生物11的改造方式也会使化合物的抗肿瘤活性降低；而
性和阴性乳腺癌细胞都具有细胞毒作用，可诱导乳腺癌 荜茇酰胺C2位上由卤素取代得到的衍生物7和8，以及
细胞凋亡和G2/M期阻滞。 分别由 2-环苯基-1-炔和 2-（2-氟苯基）-1-炔取代得到的
2.4 提高肿瘤细胞对辐射的敏感性 衍生物9和衍生物10的抗肿瘤活性均优于荜茇酰胺，其
肿瘤细胞受到辐射后发生凋亡是其主要的死亡方 中衍生物7的抗肿瘤活性最优，可使肿瘤细胞内ROS水
中国药房 2021年第32卷第4期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4 ·509 ·
