Page 136 - 《中国药房》2021年第4期
P. 136
平升高，从而抑制硫氧蛋白还原酶，诱导细胞凋亡 。 该衍生物对谷胱甘肽S-转移酶的抑制活性降低，对肿瘤
[28]
[28]
[29]
Zhang等 的研究也发现，当荜茇酰胺C2位上为卤素取 细胞的毒性作用也有所降低 。Zou等 描述了几种荜
[25]
代时，得到的大多数衍生物的抗肿瘤活性优于荜茇酰 茇酰胺类似物的合成及生物活性评价，将荜茇酰胺的芳
胺。衍生物4～11的化学结构见图4。 香环分别用吡啶、吡嗪和喹诺酮等结构进行替换，发现
得到的衍生物24和衍生物25对人结直肠癌细胞的抗增
殖活性优于荜茇酰胺，且具有更好的水溶性。Meegan
等 在荜茇酰胺芳香环上的不同位置分别用 1～3 个甲
[33]
氧基进行取代得到一系列衍生物，发现衍生物26对乳腺
癌细胞的毒性最强，且有轻微的选择性，但不及荜茇酰
胺，表明荜茇酰胺苯环上的甲氧基取代对于增加其抗肿
瘤活性并不理想。该研究进一步尝试用一些其他基团
在芳香环上进行取代，并发现荜茇酰胺C12位用溴取代
得到的衍生物 27 和将 C10 和 C13 位用氯取代得到的衍
图4 衍生物4～11的化学结构 生物28显示出比荜茇酰胺更低的生物活性，而C12位氟
3.3 C7和C8位的修饰改造及相关衍生物 取代和 C11 位甲氧基取代得到的衍生物 29 的活性有所
有研究运用两种人肿瘤细胞系 H1703 细胞和 HeLa 增加，C12位硝基取代得到的衍生物30的活性也有略微
细胞探讨了荜茇酰胺的构效关系，发现将荜茇酰胺C7、 增加。衍生物21～30的化学结构见图6。
C8位双键还原得到的衍生物12对肿瘤细胞的毒性显著
降低，但其对细胞内的 ROS 水平无影响 [27，30] 。Adams
[27]
等 研究发现，衍生物 12 的生物活性比荜茇酰胺更低。
[31]
Punganuru 等 根据一种微管靶向药的结构对荜茇酰胺
进行了修饰改造，将荜茇酰胺C7位的氢用苯基取代，并
在该苯环上进行了修饰，获得了一系列的荜茇酰胺衍生
物14～19，其中衍生物15的生物活性最优，对大多数肿
瘤细胞具有细胞毒作用；此外，衍生物15具有与荜茇酰
图6 衍生物21～30的化学结构
胺类似的恢复突变体 p53 蛋白功能的能力，并能使其微
3.5 其他方面的缀合改造及相关衍生物
管不稳定，让细胞周期停滞在 G2/M 期并诱导细胞凋
Adams等 运用Mitsunobu反应在衍生物31的基础
[27]
[32]
亡。Wu等 在荜茇酰胺的C7位引入相应的烷基得到了
上合成了含多个荜茇酰胺结构的衍生物 32 和衍生物
一系列荜茇酰胺衍生物，这些衍生物的生物活性与荜茇
33，生物活性研究表明衍生物31具有优于荜茇酰胺的抗
酰胺相比无显著变化，只有衍生物20表现出优于荜茇酰
肿瘤活性，且衍生物 32 和衍生物 33 的抗肿瘤活性高于
胺的细胞毒作用。衍生物12～20的化学结构见图5。
[34]
衍生物 31。Liao 等 利用化学方法将伏立诺他的结构
连接到荜茇酰胺芳香环上的甲氧基上，获得了具有荜茇
酰胺和伏立诺他两者结构特性的衍生物34，并发现该衍
生物可诱导肿瘤细胞凋亡和 DNA 损伤，具有较好抗白
14～19
血病作用。Xu 等 将具有抗肿瘤活性的双香豆素结构
[35]
引入到荜茇酰胺的结构中，并保留荜茇酰胺的关键活性
图5 衍生物12～20的化学结构 位点，合成了含双香豆素和荜茇酰胺两者结构特性的衍
3.4 芳香环上的修饰改造及相关衍生物 生物 35，发现经过这种改造得到的衍生物 35 能升高肿
Adams等 对荜茇酰胺结构中的芳香环进行了修饰 瘤细胞内ROS水平，在体内具有优于荜茇酰胺的抗肿瘤
[27]
改造得到衍生物 21～22，并发现衍生物 21 对肿瘤细胞 活性。衍生物31～35的化学结构见图7。
的毒性和对细胞内 ROS 水平的影响并没有发生实质性 4 结语
的变化，而衍生物22的活性略微降低。有研究将荜茇酰 综上，荜茇酰胺是一种极具潜力的抗肿瘤化合物，
胺结构进行改造得到了不含芳香环的衍生物23，并发现 能通过多方面机制抑制和杀死肿瘤细胞，且对正常细胞
·510 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4 中国药房 2021年第32卷第4期
