Page 130 - 《中国药房》2021年第4期
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下降 24％，而紫杉醇（4 nmol/L）与 API（15 μmol/L）联用             队发现除上述机制外，API 与白杨素联合还可通过下调
        后，该细胞的存活率下降了 50％；主要原因是 API 可通                       Cyclin A、周期素依赖性激酶 1/细胞分裂周期蛋白 2
        过抑制超氧化物歧化酶（SOD）活性，促进 ROS 介导的                       （CDC2）表达，上调Cleaved-caspase 3、Caspase-8、Cleaved-
        Caspase-2 裂解和 MMP 去极化，从而协同了紫杉醇诱导                    PARP蛋白的水平来发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。
        的细胞凋亡作用；此外，在此协同效应中，紫杉醇的使用                               激活雌激素受体β（ER-β）是一种预防结肠癌的重要
        剂量明显减少，提示API的联用可一定程度地减轻紫杉                           机制，其主要通过调控与炎症、凋亡、细胞周期相关的靶
                                                                                                    [48]
        醇的毒性反应。                                             基因表达而抑制结肠癌的发生、发展。Yang等 研究发
            环氧合酶 2（COX-2）是一种在炎症、肿瘤中呈高表                      现，与单用药组相比，API与柚皮素联用能增强小鼠结肠
        达的蛋白，是治疗结肠癌的重要靶点，其抑制剂阿司匹                            上皮YAMC细胞的ER活化，降低ER-β介导的YAMC细
                                                    [39]
        林目前已成为防治结肠癌的重要药物                 [37－38] 。刘斌等 研     胞生长水平，从而抑制其增殖。
                                                                    [49]
        究发现，10 μmol/L 的 API 即可将阿司匹林对人结肠癌                        王毅 研究发现，API 与羟基芜花素（HGK）联用可
                                                            表现出协同增效的抗胶质瘤活性，且 API 能显著缩短
        HT-29、HCT-7 和 Moser 细胞的抑制率再提高 20％～
                                                            HGK发挥最佳药效的时间。其机制为二者协同损伤细
        40％，显著增强阿司匹林的疗效；其作用机制是 API 协
                                                            胞 DNA 和线粒体，激活 TNF-α介导的 Casepase 活化；此
        同阿司匹林抑制了 TNF-α诱导的 IκBα降解，从而抑制
                                                            外，API还可增强HGK引起的细胞周期S期阻滞并激活
        NF-κB 入核，减少其下游基因 COX-2 表达，最终抑制结
                                                            非典型线粒体凋亡通路，从而发挥抗肿瘤作用。
        肠癌细胞的增殖。
                                                            1.4 与其它药物联用
            吉西他滨（GEM）是一种嘧啶类抗代谢化疗药物，
                                                                API 在药物联用中除起协同辅助外，还能在其它药
                                                     [40]
        可通过抑制 DNA 合成而抑制肿瘤的发生、发展 。
                                                                                   [50]
                                                            物辅助下发挥作用。Lee等 研究发现，API（10 μmol/L）
        Lee 等  [41] 研究发现，API（30 mmol/L）与 GEM（0.5 或 2
                                                            与谷氨酰胺抑制剂（5 μmol/L）联用后，后者能通过引起
        μmol/L）联用后，可显著诱导人胰腺癌MiaPaCa-2、AsPC-1
                                                            严重代谢应激、促进API下调葡萄糖转运蛋白1、降低糖
        细胞凋亡，其凋亡率远高于 GEM 单用组；其机制为 API
                                                            酵解和戊糖磷酸代谢、抑制肿瘤细胞对葡萄糖的利用来
        可通过抑制 Akt、NF-κB 活化，下调 Bcl-2 表达并过表达
                                                            抑制人肺癌 H1299、H460 细胞的增殖及所需腺苷三磷
        Bax，从而增强了GEM对肿瘤细胞的杀伤作用。
                                                            酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的生成，从而增
            阿霉素（ADM）是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，
                                                            强API的抗肿瘤作用。
        可抑制肿瘤细胞 RNA 和 DNA 的合成，常用于肝癌等恶                       2 抗氧化应激损伤作用
        性肿瘤的治疗       [42－43] 。Gao 等 研究发现，在人肝癌多药
                                [44]
                                                                现有研究表明，氧化应激反应是高血压肾损伤发
        耐药细胞BEL-7402/ADM中，两者联用可使细胞的耐药
                                                                                         [7]
                                                            生、发展的重要因素 。马春艳等 研究发现，给予自发
                                                                             [51]
        率与胞内miR-520b含量上调；API可以通过降低自噬因
                                                            性高血压模型大鼠 16 mg/kg 大黄素联用 110 mg/kg API
        子ATG7的蛋白水平来增加miR-520b的表达，从而一定
                                                            后，两种方案均可通过提高大鼠肾组织 SOD 活性、降低
        程度上恢复BEL-7402/ADM细胞对ADM的敏感性。
                                                            MDA 含量来对抗高血压所致的肾氧化损伤，且联合用
            环磷酰胺（CTX）是一种氮芥类衍生物，在体内代谢
                                                            药组的效果更显著；此外，两药合用也可通过降低肾组
        活化生成磷酰胺氮芥，从而干扰细胞DNA复制以发挥抗
                                                            织中血管紧张素Ⅱ的含量、缓解肾纤维化而发挥保护肾
                        [46]
        肿瘤作用 。孙倩 研究发现，在小鼠宫颈癌细胞（U14）                         脏的作用。
                [45]
        荷瘤模型中，与单用CXT组相比，API（100 mg/kg）与CTX                      史婷婷等 研究发现，在心肌缺血再灌注损伤模型
                                                                        [52]
        （50 mg/kg）联用可对小鼠肿瘤组织表现出明显的协同                        SD 大鼠中，以同剂量（100 mg/kg）的 API 和银杏酮酯共
        杀伤作用，并能显著增加小鼠的体质量，减轻 CTX 引起                         同灌胃预处理后，与单独用药相比，联用组大鼠心脏组
        的毒副作用。                                              织中SOD的含量显著升高，血浆中MDA、肌酸激酶同工
        1.3 与中药活性成分联用                                       酶、肌钙蛋白、肌酸激酶的含量均显著降低，病理损伤明
            Huang 等 [47]  研究发现，与单用药组相比，API（10               显减轻，表明联合用药改善心脏缺血再灌注损伤的效果
        μmol/L）联合白杨素（10 μmol/L）可显著降低人肝癌                     更佳。
        HepG2 细胞和人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞的存活率，                    3 抗菌作用
        并通过下调低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（LRP6）/Wnt/                          Eumkeb 等  [53]  在 对 耐 头 孢 他 啶 的 阴 沟 肠 杆 菌
        β-联蛋白通路中LRP6的表达水平，下调通路下游分子S                        （CREC）的耐药性研究中发现，API（3 g/mL）与头孢他啶
        相激酶相关蛋白2表达，从而诱导细胞凋亡；此外，联合                          （3 g/mL）联用对该耐药菌株的部分抑菌浓度指数为＜
        用药还能显著下调MDA-MB-231细胞中EMT相关蛋白                        0.01～＜0.07，提示API能显著逆转CREC对头孢菌素的
        基质金属蛋白酶 2（MMP-2）、MMP-9、纤连蛋白和 Snail                  耐药性；此外该研究还发现，单用 20 g/mL 头孢他啶时，
        的表达，减弱肿瘤细胞的迁移能力；在体内试验中，该团                           仅有部分细菌出现细胞内外膜间隙增宽现象，而两药联


        ·504 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 4                                    中国药房    2021年第32卷第4期
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