Page 43 - 《中国药房》2021年2期

significance（P＜0.05）. At 30 min after administration，HCPT nanoparticles and HCPT injection had the highest concentration in
lung；with the passage of time，the drug gradually accumulated in the liver and reached the highest concentration at 60 min. The
relative liver uptake rate of HCPT nanoparticles was the highest（6.28）. Taking liver ad target organ，and the targeting efficiencies
of it in heart，spleen，lung，kindey，brain and plasma were higher than those of HCPT injection. The selectivity index of HCPT
nanoparticles in heart，lung（except for 30 min after administration），kidney，brain and plasma were significantly higher than those
of HCPT injection at 30-120 min after administration. CONCLUSIONS：HCPT nanoparticles extend the half-life of the drug，
increase its plasma concentration，and prolong its action time in vivo，with significant liver targeting.
KEYWORDS Hydroxycamptothecin；Nanoparticles；Pharmacokinetics；Organization distribution；Targeting；Rat

羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin）是一种具有高 酸-羟基乙酸共聚物（PLGA，分子量13 kDa，济南岱罡生
效抗癌作用的活性生物碱，临床上常用以辅助治疗各类 物科技有限公司）、全氟戊烷（PFP，美国Strem Chemicals
原发性肝癌、胃癌、食道癌等恶性肿瘤 [1－3] 。羟基喜树碱 公司）、细胞膜荧光探针 DiR 碘化物（美国 Biotium 公
在碱性环境中易开环生成溶于水的羧酸衍生物，故临床 司）、聚乙烯醇（PVA，分子量 89～98 kDa，水解度 99％，
上多以此衍生物的钠盐作为注射液使用 。但因羟基喜 美国Sigma公司）、二甲基亚砜（DMSO，广州赛国生物技
[4]
树碱开环衍生物的生物利用度低、半衰期短，在体内 有限公司，纯度≥99％）、肝素钠注射液（常州千红生化
吸收慢且毒副作用大，其临床应用上受到了很大的限 制药股份有限公司，批号151903017A，规格2 mL∶ 5 000
[5]
制 。近年来，纳米粒的应用越来越广泛，其作为药物载 U）等；甲醇、乙腈均为色谱纯，其余试剂均为分析纯或实
体，具有制备工艺简单、保护药物不被降解、促进药物吸 验室常用规格，水为纯净水。
[6]
收、优化并改善药物在体内的分布特征等优点 。基于 1.3 动物
此，本课题组前期成功制备了羟基喜树碱纳米粒。为进 SPF 级 SD 大鼠，雄性，体质量（250±20）g，购自湖
一步探讨其体内的缓释作用及靶向性，本研究以市售羟 南斯莱克景达实验动物有限公司，动物生产许可证号为
喜树碱注射液为参照，比较了羟基喜树碱纳米粒在大鼠 SCXK（湘）2019-0004。所有大鼠均常规饲养于云南中
体内的药动学及组织分布特征，旨在为该制剂的临床应 医药大学实验动物中心。
用提供参考。 2 方法与结果
1 材料 2.1 羟基喜树碱纳米粒的制备
1.1 仪器 精密称取羟基喜树碱对照品约 63 mg，溶于 DMSO
实验所用仪器有：Waters e2695 型高效液相色谱 1.5 mL 中，超声（功率 480 W，频率 40 kHz）处理 30 min，
（HPLC）仪（包括2998型二极管阵列检测器、717型自动 即得质量浓度为 42 mg/mL 的羟基喜树碱混悬液；在该
进样器、1525 型元梯度输液泵，美国 Waters 公司）、190 混悬液中加入 PLGA 25 mg、5 mg/mL DiR 碘化物溶液
Plus PALS 型纳米激光粒度仪（美国 Brookhaven Instru- （溶剂为乙酸乙酯）0.1 mL，作为油相 1（O1 ）。吸取 PFP
ments 公司）、TGL-16G 型台式离心机（上海安亭科学仪 300 μL，加入至 O1 相中，于避光冰浴下超声（功率 105
器厂）、FS-300N型超声波处理器（上海生析超声仪器有 W，频率 25 kHz，下同）乳化 366 s，得到乳化后的油相
限公司）、DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义 1′（O1′）。另称取 PLGA-PEG-FA 75 mg，溶于乙酸乙酯
市予化仪器有限责任公司）、XK96-A 型快速混匀机（江 0.5 mL中作为油相2（O2 ）。将O2相加入到O1′相中，于避
苏新康医疗器械有限公司）、XHF-1型高速分散器（宁波 光冰浴下超声乳化10 s，得到O1′/O2初乳；将上述初乳加
新芝生物科技有限公司）、CP124C-OHAUS型电子天平 入到 5 mg/mL PVA 水溶液[水相（W）]中，于避光冰浴下
（奥豪斯仪器常州有限公司）、HSC-12A型氮吹仪（天津市 超声乳化 180 s，得到 O1′/O2/W 预复乳；搅拌下，加入水
恒奥科技发展有限公司）。 75 mL 进行稀释，室温下于通风橱内避光搅拌过夜；最
1.2 药品与试剂 后将上述乳液于 4 ℃下以 10 000 r/min 离心 15 min，弃
实验所用药品和试剂有：羟基喜树碱对照品（彭州 去上清液，收集沉淀以水5 mL进行分散，即得羟基喜树
茂源生物科技公司，批号 170401，纯度≥99％）、喜树碱 碱纳米粒。检测该纳米粒平均粒径为（743.65±4.31）
对照品（内标，成都得思特生物技术有限公司，批号 nm，平均Zeta电位为（16.24±0.45）mV；载药量为31.8％
DST180310-028，纯度≥98％）、羟喜树碱注射液（哈尔滨 （重复测定3次）。
三联药业股份有限公司，批号19010510，规格10 mL∶ 10 2.2 羟基喜树碱分析方法的建立
mg）、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-叶酸（PLGA-PEG-FA， 采用HPLC法进行检测。
分子量18.5 kDa，重庆浦诺维生物科技有限公司）、聚乳 2.2.1 色谱条件 以 Zorbax Eclipse Plus C18 （250 mm×

中国药房 2021年第32卷第2期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 2 ·165 ·