Page 119 - 《中国药房》2021年2期
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制剂，在临床前研究中表现出比克唑替尼更强的抗肿瘤                                           表1 信号检测算法
        活性  [5－6] 。总的来讲，塞瑞替尼治疗NSCLC的有效性已                          Tab 1  The algorithm of signal detection
        得到了证实，但反观其临床应用的安全性评价仍需完                            方法    计算公式                             参数
        善。目前，在国外已有部分关于塞瑞替尼不良反应                             ROR法 ROR＝（a/c）/（b/d）＝ad/bc     a为目标药物的目标不良事件报告数
                                                                       √
                                                                         1 1 1 1
                                                 [7]
       （ADR）的报道，其中包括消化系统的胃肠道反应 、心血                               SE（InROR）＝（ + + + ）      b为目标药物其他不良事件报告数
                                                                                          c为其他药物的目标不良事件报告数
                                                                         a b c d
                                                                         1 1 1 1
                                                                         √
                           [8]
                                                                          + + +
        管系统的QT间期延长 和呼吸系统的肺毒性                   [9－10] 等，而        95％CI＝e lnROR±1.96 （ a b c d ）  d为其他药物其他不良事件报告数
                                                           PRR法  PRR＝[a/（a+b）]/[c/（c+d）]
        国内针对该药的安全性评价主要以基于随机对照试验                                          1  1  1  1
                                                                         a √
                                                                 SE（InPRR）－（ －  + －  ）
        的荟萃分析为主，对于该药上市后的ADR则鲜有报道，                                          a＋b c  c＋d
                                                                           1
                                                                 95％CI＝ e lnPRR±1.96  （ － a √  1  a＋b c + 1 － c＋d 1  ）
        故有必要展开更加全面的药物安全性监测与评价。本
                                                           合手动筛选的方式提高应用的效率和准确性。相关内
        研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）中2014
                                                           容 查 询 网 址 为 http：//bioportal.bioontology.org/、https：//
        年第 2 季度至 2019 年第 3 季度的数据对塞瑞替尼的
                                                           www.meddra.org/。
        ADR 信号进行挖掘，并评价危险因素（如患者年龄、性
                                                           1.4 信号分析
        别、用药疗程、日剂量及体质量等）对目标 ADR 信号的
        影响，旨在为临床合理使用塞瑞替尼提供参考。                                  结合本次统计分析结果，重点针对 ADR 报告数最
        1 资料与方法                                            多的累及系统展开分析。收集该系统ADR信号对应的
        1.1 数据来源与处理                                        患者资料，以其性别、年龄、体质量、日剂量、用药疗程等
                                                           信息作为影响因素（删除信息不完整的报告），利用
            FAERS 为开放的数据库，共含 7 个子数据集，分别
                                                           SPSS 26.0软件对该系统组ADR例次与其他系统组进行
        为 DEMO、DRUG、REAC、OUTC、PRSR、THER、INDI。
                                                           χ 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
                                                             2
        本研究纳入数据的时间范围为 2014 年第 2 季度至 2019
                                                           2 结果
        年第 3 季度，首先将各子数据集中的患者基本信息、
        ADR 发生情况、ADR 结局等内容导入并整合至同一                         2.1  信号检测结果
        Access 数据库中，除去不确定、重复报告后，共筛选出                           10 318 份 ADR 报告中，经 ROR 法和 PRR 法共筛选
        22 974 741 份报告进行信号挖掘。随后，检索药品名称                     得到塞瑞替尼 ADR 信号 236 个；排除无法判断的 ADR
       “Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”在ADR中为首要怀疑药             信号（如产品质量问题等），最终得到 ADR 信号 187 个，
        物（Primary suspectdrug，PS）的报告，得到塞瑞替尼的               累及 16 个系统，具体系统与信号分布情况详见表 2，强
        ADR报告共10 318份。                                     度排序前50位的ADR信号详见表3。
        1.2  信号检测方法                                            由表2可见，各类神经系统疾病、血液与淋巴系统疾
            本研究利用数据挖掘技术（Data mining algorithm，             病、感染和传染性疾病、代谢及营养类疾病、各种肌肉骨
        DMA）以国内外广泛使用的比例失衡法对 ADR 信号进                        骼及结缔组织疾病均为塞瑞替尼药品说明书中不涉及
        行挖掘   [11－12] 。比例失衡法包括频率法和贝叶斯法，已有                  的系统，而视觉障碍、低磷血症和体质量减轻是塞瑞替
        研究报道，与贝叶斯法比较，频率法发现的信号相对较                           尼药品说明书提及而本研究并未挖掘到的ADR。另外，
        多，计算简单且敏感性更强             [13 － 14] ，故本研究采用频率       随着病情的发展，NSCLC 患者会出现相应的呼吸道症
                                                                                                [18]
        法。目前，荷兰药物警戒中心和法国数据库均采用报告                           状或胸痛、胸腔积液、纵膈淋巴结病等现象 ，而在本研
        比值比法（ROR）进行数据检测，英国处方事件监测数据                         究也挖掘到了呼吸系统、胸及纵膈疾病的胸膜痛、胸膜
        库（PEM）采用比例报告比法（PRR）进行数据检测，两种                       炎、胸腔积液等多个ADR信号。因两者极易混淆，故在
        方法均能估计相对危险度，并可减少由于对照组选择所                           临床中需仔细鉴别是 NSCLC 的合并症，还是塞瑞替尼
        带来的偏倚具有计算简单、计算结果一致性好                    [15－16] 等特  的ADR。
        点，且均属于频率法，二者的信号检测算法见表1。基于                              由表 3 可见，在信号排序前 50 位中，绝大部分为说
        此，本研究拟采用 ROR 法和 PRR 法对塞瑞替尼的 ADR                    明书中未提及的 ADR，如手-足-生殖器综合征、间变性
        信号进行挖掘，并将 ADR 报告数≥3 例，ROR、PRR 的                    淋巴瘤激酶基因突变、腹壁静脉曲张等，在临床使用中
        95％置信区间（CI）下限＞1确定为1个ADR信号                [13，17] 。  需加以关注。
        1.3  国际医学用语词典（MedDRA）标准化查询                         2.2 信号分析结果
            通过药事管理的MedDRA中的标准化查询（SMQ），                         纳入的187个ADR信号中，共有6 783个报告；排除
        采用首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）对ROR法和                       掉不完整、失访的病例，共得到 1 907 个完整报告。其
        PRR 法筛选得到的塞瑞替尼 ADR 信号进行汇总，并结                       中，胃肠系统ADR报告数最多，共576份，故本研究重点


        中国药房    2021年第32卷第2期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 2  ·237 ·
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